撰文｜李珊珊、周奕彤、葉晴朗

● ● ●

9月9日，被譽爲諾貝爾獎“風向標”的生物醫學領域重要獎項——拉斯克獎（The Lasker Awards）揭曉。

今年，已有81年曆史的拉斯克獎空缺了醫學科學特別成就獎，獲獎獎項是基礎醫學研究獎、臨牀醫學研究獎、公共服務獎。

其中，基礎醫學研究獎授予了斯坦福大學醫學院埃曼努爾·米諾特（Emmanuel Mignot）和筑波大學柳澤正史（Masashi Yanagisawa），以表彰他們發現維持清醒的腦肽——食慾素，並揭示食慾素缺乏是引發發作性睡病（narcolepsy）中不可控嗜睡的根源。拉斯克獎官方解釋米諾特工作時還提到，他和中國團隊開展的一項研究印證了呼吸道病原體感染會提升發作性睡病患病風險的假說——與米諾特有長期合作的，是北京大學人民醫院韓芳教授團隊。

2022年9月，柳澤正史和米諾特曾經獲得單項獎金高達300萬美元的科學突破獎。

臨牀醫學研究獎授予了中外製藥株式會社（Chugai Pharmaceutical）的服部邦洋（Kunihiro Hattori）、北澤武久（Takehisa Kitazawa）和井川智之（Tomoyuki Igawa），以表彰他們發明了一種能夠連接凝血因子IX和凝血因子X的雙特異性抗體。憑藉這一突破，三位科學家恢復了A型血友病患者缺失的俗稱“凝血八因子”的活性，從而有效預防了這一遺傳性疾病所導致的嚴重出血。

公共服務獎則授予邁克爾·J·福克斯（Michael J. Fox），以嘉獎其在提高帕金森病公衆認知、患者參與治療與推進新療法研發方面的貢獻。這位好萊塢明星自身患有帕金森病，他創建的帕金森病研究基金會已資助全球很多科學家團隊，包括來自中國的研究團隊。

屠呦呦2011年獲得拉斯克臨牀醫學研究獎，這是拉斯克獎首次頒予中國科學家。四年後，她贏得諾獎。2022年，來自香港中文大學的盧煜明，也獲得了拉斯克臨牀醫學研究獎。

阿爾伯特·拉斯克基礎醫學研究獎 食慾素——一種維持清醒狀態的腦肽

獲獎理由：旨在表彰他們發現了維持清醒的腦肽——食慾素（Orexin），並揭示了食慾素缺乏會導致發作性睡病中不可控的嗜睡，這些發現爲我們理解睡眠的本質提供了一種核心洞察。

食慾素有助於維持人的清醒狀態，食慾素缺乏會導致嗜睡症，出現無法控制的睡眠現象。

柳澤正史從一種功能不明的細胞蛋白入手，通過複雜的生化研究，發現了控制該蛋白活性的肽類物質，並證明這一信號系統正是維持動物清醒的關鍵機制。

米諾特則從一種名爲發作性睡病的神經系統疾病出發開展研究，成功鎖定了犬類遺傳性發作性睡病的致病源頭。

當時就職於德克薩斯大學西南醫學中心的柳澤正史，最初在尋找能激發特定G蛋白偶聯受體的分子時，從下丘腦（傳統認爲主管攝食的區域）純化出兩種多肽。他取希臘語“食慾（orexis）”之意，將其命名爲“食慾素（orexins）”，這與同期其他學者發現的、能引發神經興奮的“下丘腦分泌素”實爲同一物質。

柳澤正史曾認爲這種物質與食慾有關，然而，他與博士後理查德·切梅利（Richard Chemelli）發現，通過基因工程培育出缺乏食慾素基因的小鼠並不會影響食慾。切梅利在小鼠的視頻記錄中還注意到一件怪事：一隻正在梳理毛髮和四處亂竄的小鼠突然倒向一側，一動不動地躺了一分鐘左右。

一開始，他們懷疑小鼠發生癲癇，但腦電波顯示並非如此，癱倒時小鼠是進入了快速眼動（REM）睡眠，這與人類的發作性睡病患者的情況如出一轍。

米諾特的研究源於狗的發作性睡病。

1979年，斯坦福大學的威廉·德門特（William Dement）確定，兩個缺陷基因是導致杜賓犬和拉布拉多犬患上發作性睡病的元兇，但其具體基因尚屬未知。米諾特所做的，便是追查這個罪魁禍首。

當時狗的基因組尚未測序，甚至連粗略的圖譜都沒有，可用的研究工具也十分有限。

經過長期追蹤，米特諾將目光鎖定在一段僅包含兩個基因的DNA上：患有發作性睡病的狗身上會有一個發生了錯亂的基因序列，該基因編碼的正是食慾素受體-2。此外，杜賓犬和拉布拉多犬攜帶的基因錯誤各不相同，每種錯誤都導致了一大塊不同的蛋白質結構缺失。

1999年8月，米諾特和柳澤正史相繼發表的發現，一舉揭開了發作性睡病的奧祕。在兩種哺乳動物身上，都是食慾素信號傳導不足所導致的。

殊途同歸的兩個實驗。兩項截然不同的研究，最終在同一個分子系統上不期而遇。柳澤證明了缺乏食慾素會導致小鼠患上發作性睡病（左上）；米諾特則將狗的發作性睡病基因定位到了食慾素受體-2上（右上）。食慾素通路主導着睡眠與清醒的切換（下）。來源：拉斯克基金會官網

在美國，至少每2000人中就有1人受到發作性睡病困擾。而人類的發作性睡病，很少表現出家族聚集性。

米諾特後來在人類受試者中的研究發現，絕大部分患者並不攜帶缺陷基因，但所有患者都缺乏食慾素。也就是說，食慾素缺乏是這一疾病的潛在原因，但食慾素缺乏的原因並非基因突變。

這與人們之前對發作性睡病源於免疫系統的猜測剛好一致。20世紀80年代初，東京大學的本多裕（Yutaka Honda）就提出，某些特定版本的人類白細胞抗原（HLA），會使人更容易患上自身免疫性疾病。

1992年，米諾特通過對非裔美國人的研究，確定了發作性睡病的HLA特徵。

米諾特及其合作者、北京大學人民醫院呼吸睡眠醫學科主任韓芳團隊，還在北京針對600多例發作性睡病患者的回顧性研究中發現：嗜睡症的發病存在季節性規律，這與冬季上呼吸道病原體會增加患病風險的觀點一致。此外，2009年H1N1冬季流感大流行後，發作性睡病的發病率增加了3倍。由於參與研究的大部分患者並未接種流感疫苗，這種增長不太可能是疫苗接種率提高所致，只能歸因於上呼吸道病原體的感染。

Mignot與韓芳。Mignot懷抱具有增食慾素受體基因突變的發作性睡病狗。

在米諾特提出的人類嗜睡症模型中，那些能夠抵禦病毒感染的免疫細胞會破壞大腦下丘腦中產生催眠素的神經元。這種異常的自身免疫反應可能發生在具有特定 HLA 基因型的人羣中，從而導致嗜睡症的發生。

阻斷食慾素受體的藥物爲失眠治療提供了新途徑。它們通過抑制清醒而不是強制鎮靜來發揮作用，所以能誘導更自然的睡眠；此外，產生依賴性或耐受性的可能性很低。目前，已有數款這類藥物上市。

另一方面，刺激食慾素受體-2的化學物質有望徹底改變發作性睡病的治療，同時也可能使其他的過度嗜睡人羣受益。就在上個月，即2026年8月，該類藥物的首款製劑——武田製藥的oveporexton（商品名Orzeyful）獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批准。

韓芳對食慾素研究做過這樣的解讀：米諾特和柳澤正史的發現使腦脊液增食慾素測定成爲發作性睡病診斷的金標準方法、促進了腦脊液中的治療發作性睡病促醒藥物以及治療失眠症的促睡藥物的開發。而發現該病是一種自身免疫性的神經退行性疾病，也增加了對其他神經退行性病可能由選擇性神經元喪失引起的新認識。

拉斯克‑狄貝基臨牀醫學獎 用於治療A型血友病的雙特異性抗體

獲獎理由：因發明能夠連接凝血因子IX和X、恢復A型血友病患者缺失的凝血因子VIII活性，並預防該遺傳性疾病嚴重出血的雙特異性抗體。

服部邦洋是這項研究的開創者，北澤武久和井川智之則憑藉在藥理學和化學工程領域的專長，將這一構想最終付諸實踐。

當血管壁因創傷或病理因素髮生破損時，機體需迅速啓動生理性止血反應，在損傷局部形成血凝塊封閉破口，防止血液大量流失。

在生理性止血的凝血級聯反應中，凝血八因子（Factor Ⅷ）是內源性凝血通路上的核心輔因子，發揮着至關重要的作用。（下圖）。

圖說：凝血八因子的作用類似於一個“橋樑”，能夠同時結合另外兩種凝血蛋白——凝血因子F-IXaF-X。在凝血八因子的協助下，F-IXa與F-X得以靠近併發生有效的相互作用，隨後F-IXa切割F-X，使其轉變爲具有活性的F-Xa，推動後續凝血反應不斷進行，最終形成血凝塊。

凝血八因子缺乏會導致A型血友病，一種常見的遺傳性疾病。由於編碼F凝血八因子的基因位於X染色體，A型血友病主要累及男性，發病率約爲每4000名男性中有1例。疾病嚴重程度不一，共性問題是患者的凝血能力普遍較弱，即使沒有明顯外傷，也可能發生難以控制的出血。

20世紀90年代，人工製備的重組凝血八因子（recombinant F-VIII）問世，爲A型血友病患者帶來了巨大的改善。然而，這種治療仍存在諸多侷限。凝血八因子必須通過靜脈注射給藥，而且患者通常需要每週接受多次注射。更爲棘手的是，約30%的重度A型血友病患者會產生針對凝血八因子的抗體，使其失去凝血活性。這類抑制性抗體反而會增加患者的死亡和殘疾風險。

真正的突破，源於一個大膽的構想。

2000年，時任中外製藥研究員的服部邦洋在對凝血級聯反應的機制梳理中洞察到，內源性凝血通路的核心反應，本質上依賴於功能蛋白之間的精準空間錨定與協同互作。

他提出了一個顛覆傳統治療思路的科學命題：既然凝血八因子的核心功能是橋接兩個凝血因子，那麼能否繞開凝血八因子本身，通過人工設計的分子復刻這一橋接功能，從而重建完整的凝血通路？

服部邦洋將候選分子的方向鎖定在抗體平臺。天然抗體的 Y 型結構自帶兩個獨立的抗原結合臂，具備天然的雙靶點結合潛力。若通過蛋白質工程定向改造，使其分別特異性識別 FⅨa 與 FⅩ，理論上就能人工構建出一座功能性 “分子橋樑”，通過空間定位效應重構 FⅨa 對 FⅩ 的激活效率，完全替代 FⅧ 的輔因子功能。

圍繞這一設想，雙特異性抗體研發項目在中外製藥正式推進。服部邦洋作爲核心構想的提出者，主導整體研究方向與科學邏輯驗證；北澤武久領銜生物學功能評價體系的建立與候選分子活性驗證；井川智之則負責抗體工程化改造與篩選技術的開發，三人形成了從理論構想到分子實現的完整研發鏈條。

研究團隊建立了全新的抗體工程改造策略與多維度功能篩選體系，對數以萬計的候選分子進行多輪結構優化與活性驗證，歷經反覆失敗、迭代與驗證，最終於 2010 年鎖定了具備最優功能活性的候選分子——艾美賽珠單抗（Emicizumab）。

無論患者是內源性凝血八因子合成不足，還是體內已產生針對凝血八因子的抑制性抗體，艾美賽珠單抗都能獨立發揮凝血輔助功能，從根源上破解了抑制物導致的治療失效難題。同時，抗體類藥物的理化特性使其可通過皮下注射給藥，且體內半衰期顯著長於重組凝血八因子製劑，大幅降低了給藥頻率，顯著減輕了患者的長期治療負擔。

後續全球多中心臨牀研究充分驗證了這一分子設計的臨牀價值。對於兒童患者羣體而言，治療方案的優化不僅意味着更少的注射痛苦、更低的急性出血風險，更能有效減少關節出血導致的慢性損傷與活動障礙，保障其正常的生長髮育、學習生活與社會參與。

據拉斯克基金會公開數據，截至目前，艾美賽珠單抗已在全球超過100 個國家和地區獲批上市，累計惠及超過 3 萬名A型血友病患者。

評獎委員會在授獎理由中特別強調，這項工作的意義遠不止於開發出一款重磅治療藥物，更在於重新定義了A型血友病的治療邏輯：它不再侷限於 “補充患者缺失的蛋白質”這一傳統替代思路，而是通過理性的分子設計，繞過病理缺陷節點，直接重建受損的生理功能。

拉斯克—彭博公共服務獎 帕金森病研究倡導

獲獎理由：爲帕金森病患者發聲、加速研究以尋找更有效的療法和治癒方法所做出的貢獻。

福克斯是美國知名演員，如今多以“好萊塢最知名帕金森病患者”的身份活躍在公衆視野中。多年來，福克斯利用其影響力，在提升帕金森病社會關注度、消除疾患污名化等方面貢獻顯著，並創立邁克爾·J·福克斯帕金森病研究基金會，引領了一場帕金森病研究領域的革命。

1990年，29歲的福克斯出現小指抽搐的症狀，不久便被診斷出早發性帕金森病。彼時，福克斯已是包攬多項大獎的好萊塢影帝，出於對輿論的擔憂，他拒絕將此事公開。隨着病情的發展，隱瞞變得越來越困難，直到1998年，他終於選擇向公衆披露其患病的消息。福克斯的坦白引發了一場全國性討論，大大提高了人們對帕金森病的關注，並將青年型帕金森病（young-onset Parkinson’s）推上雜誌封面，打破該疾病僅侵襲老年人的刻板印象。在福克斯的鼓舞下，越來越多患者敢於分享患病經歷。2006年，他在一則極具感染力的競選廣告中出鏡，有保守派電臺節目主持人指責他是在假裝那些抽搐動作，而這樣的攻擊反而將該片段推入聚光燈下。

福克斯公開病情後，衆多帕金森病組織向他尋求支持。科學家告訴他，有前途的想法比比皆是，聯邦資金卻並不充足。於是，福克斯在2000年創立了邁克爾·J·福克斯帕金森病研究基金會，旨在推動探索最有益於患者的療法並轉化落地，而且以創業企業的方式運營該組織。他邀請商業精英黛博拉·布魯克斯（Deborah Brooks）來負責運營。

這家基金會大幅縮減了研究經費申請與審批的繁文縟節。基金會不僅是資金運轉的中樞，更是推動多方科研協作的核心紐帶。它牽頭推動組建跨界研究團隊，甚至能促成存在商業競爭的醫藥企業坐下來共享數據、展開對話。

自成立以來，基金會已累計向帕金森病研究注入超30億美元資金，其年度資助規模甚至超越了美國官方的投入。在基金會支持下，數十種在研療法正穩步推進，多項已邁入臨牀試驗階段；部分對症治療藥物已獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批准，或正處於獲批前的衝刺期。

2025年，福克斯基金會宣佈提供384萬美元專項資金，資助中國科學院生物與化學交叉研究中心劉聰研究員及其同事的團隊，以加速帕金森病早期診斷PET示蹤劑的臨牀研發。

福克斯還在聽證會和各種遊說活動影響立法者。他的倡導也在推動2024年《終結帕金森病國家計劃》（National Plan to End Parkinson’s）通過中發揮了關鍵作用。

拉斯克獎官方文章說，福克斯的勇氣和領導力激勵了帕金森病社羣的方方面面。“他的熱情、樂觀和一心一意的專注，改變了每一位罹患這種退行性神經系統疾病的人的體驗與前景。” （編輯 | 師小涵）