陳佳在上海科技大學2025年畢業典禮致辭。圖源：上海科技大學

撰文｜李珊珊

不同國家的患者，來到上海尋找希望。

他們衝着一款基於中國原創鹼基編輯技術研發的新藥“CS-101注射液”而來。

據介紹，到2026年8月底，CS-101注射液已治療30餘位海內外β-地中海貧血患者，近20位患者持續擺脫輸血依賴超過一年。其中，隨訪時間最長的患者，已有近三年沒有再輸過一次血。這也是全球在研鹼基編輯藥物中隨訪時間最長的一組臨牀數據。

9月7日，這個研究團隊在《Cell Stem Cell》雜誌發表最新進展。他們的鹼基編輯療法在老撾、馬來西亞、巴基斯坦、尼日利亞等外籍患者中也得到長期臨牀數據驗證，顯示出治癒攜帶不同遺傳突變的全球β-地中海貧血和鐮刀型細胞貧血病患者的潛力。[1]

“我們通過‘化刀爲筆’，來實現臨牀治癒。”上海科技大學生命學院基因編輯中心主任、正序生物創始人陳佳教授說。

2016年，哈佛大學教授劉如謙（David Liu）團隊提出了“鹼基編輯”（Base Editing）的概念，把原本用來切割DNA的“刀”，換成直接改寫單個鹼基的“筆”，從而實現精準的單鹼基替換。但是，早期的鹼基編輯工具，存在嚴重的染色體脫靶風險。

陳佳的思路來自自己當時的研究方向——DNA損傷修復研究。他和同事們由此開發出新一代鹼基編輯工具tBE（transformer Base Editor，變形式鹼基編輯器），大幅降低了脫靶風險。

CS-101注射液，正是基於tBE開發的地貧“救命藥”。今年4月，《自然》（Nature）雜誌發表了這項臨牀研究的階段性結果[2]，專家認爲該臨牀結果爲體外編輯造血幹細胞治療設定了“新高水位”（new high-water mark）。

對於重型β-地中海貧血，按傳統的治療方式，患者需要每兩週輸一次血，也不可以劇烈運動。而CS-101注射液來自患者的自體造血幹細胞，只需數週就有望實現持續擺脫輸血依賴。

“一次治療，終身治癒”，是基因編輯領域一直以來的期待。鹼基編輯這支基因“修正筆”，如今正通過陳佳和同事們，以及患者的努力，一點點把期待變成可能。

2025年，因創建精準基因編輯系統、研發新型基因編輯藥物，陳佳入選上海尚思研究院“尚思探索學者”。前些天，2026科學探索獎揭曉，陳佳成爲醫學科學領域的五位獲獎人之一。

01 從原創發現走到世界領先的產品

12年前，陳佳回國到上海科技大學組建獨立實驗室，他的研究方向是——APOBEC胞苷脫氨酶在DNA損傷修復中製造突變的機制——這幾乎是無人區。

陳佳與學生進行課題討論（圖片由受訪者提供）

學界曾普遍認爲，DNA損傷修復是爲了阻止突變；陳佳的研究卻證明，修復本身有時恰是新突變的源頭。

2012年，CRISPR橫空出世，基因編輯驟然成爲顯學，幾乎所有人都湧向這個方向，陳佳沒有跟着轉向。2014年回國時，他沒有任何人才計劃“帽子”加持，卻拿到上海科技大學教職，組建了獨立的實驗室。

面試時，他講的正是那個挑戰經典理論的課題設想，面試專家覺得這個方向“挺有意思”——學校看中的，與其說是履歷，不如說是探索的可能性，和他身上藏不住的科研熱情。

2016年，哈佛劉如謙團隊提出“鹼基編輯”（Base Editing）的概念——“化刀爲筆”，直接實現精準的單鹼基替換，對細胞的毒性小得多，這一度成了基因編輯領域的重要轉向。然而，第一代胞苷鹼基編輯器（CBE）存在嚴重的脫靶風險，即除了編輯靶向基因外，它還會編輯非靶向基因。常年與APOBEC打交道的陳佳敏銳地意識到，自己的研究也許剛好能補上這個漏洞。

“DNA損傷修復和基因編輯，其實是一體兩面的關係，”陳佳向《知識分子》解釋：細胞基因組DNA斷裂後的修復和突變是隨機的，而基因編輯，本質上就是先製造一個特定的DNA損傷，再人爲誘導細胞按照設計好的路徑進行精準修復。當隨機的修復變得可控、可指定，“修復”就變成了“編輯”。

把研究方向延伸到編輯工具的開發上，團隊意外發現，APOBEC天然存在一種抑制蛋白，把它和編輯器融合在一起，就像給編輯器加了一把鎖，能讓它在非靶向位點保持沉默；而在真正需要編輯的靶點，他們又引入TEV蛋白酶作爲鑰匙，負責在那裏把鎖切開。這項徹底解決脫靶難題的“變形式鹼基編輯器”（tBE）成果，登上了《自然·細胞生物學》（Nature Cell Biology）。[3]

變形式鹼基編輯器tBE。來源：Han et al., Nature Protocols, 2023 [4]

鎖與鑰匙聯動的精妙結構，讓這個新型的鹼基編輯器更爲靈活和強大。陳佳喜歡用“變形金剛”來形容：

“我是80後，小時候看過《變形金剛》。裏面有一種‘合體’機器人，平時只是幾輛普通汽車，單獨作戰能力一般；一到戰鬥時，它們就能精準組裝成一個巨大的機器人，戰鬥力成倍提升。我們的新一代鹼基編輯工具tBE，就有點像它們。它的各個功能模塊在細胞裏原本是分散的、小巧的，但到了目標位點，就會自動組裝成一個高精度的編輯器……”

02 千萬不能把初創企業辦成大學的大實驗室

陳佳（左一）在2025尚思發佈儀式現場。來源：尚思研究院

找到鹼基精準編輯的工具之後，陳佳一度陷入一種說不清的迷茫。基因編輯領域更新太快了，你方唱罷我登場，如果只把論文當終點，幾乎每天都得疲於奔命地追趕下一個技術迭代。他開始問自己：“我們做生物技術發明，最終目的是什麼？”答案漸漸清晰起來：應該是把它做成一個真正能服務和幫助社會的產品。

那段時間，上海科技大學正在推動科研成果保護，技術轉移辦公室（OTT）向年輕教授們強調：“沒有專利保護，就談不上轉化”。陳佳聽進去了，他成了上科大第一批主動申請專利的年輕教授。當時tBE技術的精準度已經走在國際前列，他們把重要成果都申請了專利，包括費用高昂的PCT國際專利。

專利申請起來容易，支付賬單時他才意識到問題的“嚴重性”：將近40萬元的專利申請和維持賬單，這還是學校報銷了一半之後的數字。一個普通課題組賬上根本沒這些錢。技術轉移辦公室的老師給了他兩個建議：“如果你們發明人對專利轉化沒信心，那就只能選擇放棄；如果覺得它轉化潛力很大，就得考慮怎麼通過轉化來支付這個費用。”

陳佳不甘心放棄。最開始，他想把技術直接轉讓給大藥廠，省得自己花費精力去創業。但學校幫忙聯繫了國內外多家藥企，得到的回覆幾乎是同一個模板：“陳教授，你這個鹼基編輯技術太新了，我們沒聽過，不敢接。”

“轉讓不出去，那就只能自己創業了。”陳佳回憶當時的情景，直言是“破釜沉舟”的心態。藉助上科大作爲國家首批雙創示範基地的資源，他帶着項目站上了第二屆“雙創大會”的路演臺，第一次正式和投資人打交道。

“當時的擔心太多了，”陳佳後來回憶起那段日子，“完全沒經驗，不知道怎麼融資，心裏特別緊張。”但他沒料到的是，國內投資生態比他想象的成熟得多——紅杉、禮來亞洲基金、啓明這些機構的團隊，很多本身就是哈佛、耶魯等知名高校的生物學博士，既懂金融，也聽得懂生物，這些投資人對源頭創新格外敏銳。

一位投資人的建議，陳佳一直記在心裏：“您還是上科大的教授，可以作爲創始人、科學顧問，但公司必須配一位工業界的專職專家來擔任CEO，千萬不能把初創企業辦成大學的‘大實驗室’。”

正序生物就是在這樣的分工裏搭起來的。陳佳與長期科研夥伴——復旦大學教授、生物信息學專家楊力，武漢大學教授、藥物遞送專家殷昊，上海科技大學教授、蛋白質工程專家楊貝——共同擔任聯合創始人，隨後邀請牟曉盾博士出任CEO。此前牟博士曾擔任藥明生物工藝開發及生產部門副總裁同時負責全球供應鏈及數個基地運營，默沙東（MSD美國）及輝瑞（Pfizer美國）生物製品工藝開發部門首席科學家及項目負責人。一邊是懂技術的人，一邊是懂怎麼把技術變成藥的人，將科創前端與轉化成藥緊密結合。

2023年，美國Vertex與CRISPR Therapeutics聯合開發的Casgevy獲批上市，這是全球首款用傳統CRISPR-Cas9“分子剪刀”技術治療β-地貧的基因編輯藥物，在美國單次治療價格約220萬美元。臨牀前階段，陳佳團隊與合作者就將tBE藥物與Casgevy對比，療效和安全性更勝一籌[5]，後來的臨牀數據也證實了這一點。

如今，正序生物已走過五六年，其針對β-地貧的第一款鹼基編輯藥物的一期臨牀已完成，相關數據發表在《自然》（Nature）。[2]

“這個速度在全行業對標來看，屬於比較快且非常順利的第一梯隊，”陳佳說。團隊眼下的重心，是儘快推進後續臨牀試驗，讓藥物早日上市。

03 從實驗室到病牀，誰來託底“死亡之谷”

2024年1月，全球首次鹼基編輯臨牀治療血紅蛋白病（β-地貧）獲得成功（圖片由受訪者提供）

從實驗室走到臨牀，“死亡之谷”的這段路，陳佳沒少踩坑，但也遇到過幾次實實在在的助力。

2025年，通過嚴格遴選，陳佳成爲“尚思探索學者”。上海尚思自然科學研究院（簡稱“尚思研究院”）誕生於2024年，是上海市推行“基礎研究先行區”建設的一個核心主體。“尚思探索學者”項目希望，鼓勵科學家去闖那些沒有路標、也沒有保障的無人區。那是一個不需申請，而是由尚思主動挖掘的潛力青年科學家資助項目。

做彙報那天，陳佳把實驗室這些年的成果，從頭到尾講給尚思研究院院長魯白、首席科學官李黨生聽。當時，團隊治療β-地中海貧血的第一條核心管線，早期臨牀數據剛出來：幾位重型β-地貧患者徹底擺脫了輸血依賴，血紅蛋白恢復的速度和水平在國際上都算得上亮眼——而這些數據，當時連論文都還沒發表。

“魯白老師和黨生老師非常有經驗，問了許多非常深刻的問題，”陳佳回憶。他後來琢磨，兩位看中的，大概就是這種把前沿成果真正推向臨牀、做成能治病救人的藥物的能力。

入選後，實驗室拿到的支持是全方位的，有經費，以及一個學生直升博士的名額。在陳佳看來，後者的分量同樣不輕，“相當於給了學生一個非常穩定的心理預期，讓他們能夠安心在實驗室攻克一些高風險、長週期的硬骨頭課題。”

不僅如此，魯白和李黨生還常跟團隊交流選題與管線佈局，提醒陳佳盯緊“未被滿足的臨牀需求”，也幫團隊對接跨國藥企，探索國際合作開發。

爲了解決“論文發表之後怎麼辦”的問題，尚思還推出“概念驗證平臺”，替科學家探路，爲產業方搭橋。對於尚思正在推進的這些新模式，陳佳這個走通過全流程轉化的“過來人”評價道：“絕對是一個非常好的模式。”

在陳佳看來，科技成果轉化最大的難點，很多時候不是技術不行，而是學術界和工業界脫節太嚴重——兩邊“說不到一塊去”。如果說“雙創大會”是集中展示的“窗口”，那麼尚思這類平臺真正的價值，在於把零散的對接變成了“常態化”機制——不用等待特定的窗口期，科學家和資源隨時能碰上。

“它把高水平的科學家、臨牀專家、企業界專家，以及早期的高水平投資人有機地撮合在一起，能夠全方位賦能。”陳佳這樣描述這套機制——原本互不相通的幾方，被撮合到了一張桌子上。

展望未來，陳佳的下一步是“體內基因編輯”——比起從體外細胞治療，這條路能讓基因編輯藥物像傳統生物藥一樣規模化生產，患者只需靜脈滴注就能完成治療，更具有通用性，成本也更低。目前團隊已經在肝臟相關代謝疾病上展開佈局，第一條體內管線——針對高血脂的CS-121注射液，其早期臨牀數據展示出良好的有效性和安全性，目前已經治療了多位成人及兒童患者，未來亦令人期待。

受訪學者簡介：

陳佳，上海科技大學生命科學與技術學院教授、基因編輯中心主任，因創建精準基因編輯系統、研發新型基因編輯藥物，2025年入選上海尚思自然科學研究院“尚思探索學者”。

參考文獻：

[1] Liu et al., Cell Stem Cell, 07 Sep. 2026, Clinical base editing for β-hemoglobinopathies across different genetic backgrounds

[2]Lai et al., Nature, 08 Apr. 2026, Clinical application of base editing for treating β-thalassaemia

[3]Wang et al., Nature Cell Biology. 10 May 2021, Eliminating base-editor-induced genome-wide and transcriptome-wide off-target mutations

[5] Han et al., Cell Stem Cell, 07 Dec. 2023，Base editing of the HBG promoter induces potentfetal hemoglobin expression with no detectableoff-target mutations in human HSCs

[4] Han et al., Nature Protocols, 04 Oct. 2023, Design and application of the transformer base editor in mammalian cells and mice

[5] Han et al., Cell Stem Cell, 07 Dec. 2023，Base editing of the HBG promoter induces potentfetal hemoglobin expression with no detectableoff-target mutations in human HSCs