人類的智能遠超其他物種，創造了輝煌的現代文明。

你一定很好奇，與其他動物尤其是人類的近親黑猩猩相比，我們究竟有何不同？

黑猩猩喫東西 （圖片來源：veer圖庫）

答案就藏在人類的大腦中。大腦是我們高級認知功能的儲存庫，複雜程度堪比宇宙，想弄清它的奧祕就需要全面地認識它。

筆者所在研究團隊（中國科學院上海營養與健康研究所王光中團隊）的主要研究方向之一就是用數據去理解大腦。我們一直在嘗試通過分析、整合全腦水平的大數據，來解釋大腦的工作原理。

圖：相關研究結果於2024年9月3日在國際學術期刊Molecular Psychiatry在線發表，論文題爲“Human-unique brain cell clusters are associated with learning disorders and human episodic memory activity”

（圖片來源：Molecular Psychiatry網站）

最近，我們取得了一項進展，研究鑑定了與靈長類相比人特異性的腦細胞羣，並發現人特異性的細胞羣與學習功能障礙、記憶活性以及腦疾病等密切相關。

那麼，我們爲什麼要研究人特異性的腦細胞？如何確定它們的功能？

尋找獨屬於人類的腦細胞很難，但還是要做

如果把大腦想象成一個充滿神奇力量和創造力的魔法盒子，那麼細胞就是構建人類大腦的魔法小精靈。與黑猩猩相比，人類大腦中存在更多數量的小精靈；但是與體型更大的物種如鯨魚等相比，人類大腦魔法小精靈的數量就要少得多了。

所以科學家們一直期望能夠進一步對每個小精靈進行“戶口調查”，對這些小精靈進行分類研究，以找到獨屬人類的魔法小精靈，再進一步研究究竟是這些小精靈的哪些魔法使人類如此獨特。

頭部MRI圖像 （圖片來源：Veer圖庫）

然而，大腦細胞數量巨大，猶如浩瀚的星空般讓人望而生畏。在如此龐大的細胞羣體中尋找特異性細胞，就如同在茫茫大海中尋找特定的沙粒，其難度可想而知。每一類細胞都有着獨特的形態、特性和功能，要從這數以億計的細胞中準確地識別出人特異性的細胞，更是一項艱鉅的挑戰。不僅需要先進的技術手段，還需要耗費大量的時間和精力進行數據分析，因此，鑑定人腦中特異性細胞及其功能是一個艱難的挑戰。

神奇的人腦特異細胞羣（HUCCs）的發現之旅

正如前文所說，腦細胞數量巨大，如果毫無目的地尋找特異細胞，無異於大海撈針。

怎麼辦呢？好在已經有許多對大腦感興趣的前輩科學家們做了不少研究，有他們打下的基礎，我們得以找到一些方向來有的放矢。

爲了更好地研究我們的大腦，科學家們根據物理結構和功能將大腦分爲多個腦區，其中前額葉皮層在人類中最爲發達。

人腦結構 （圖片來源：搜狐）

從靈長類到人類，前額葉皮層的體積顯著增加。人類前額葉皮層相對於大腦總體積的比例遠大於其他物種。同時，前額葉皮層是大腦的“中樞”，負責記憶、判斷、決策等高級認知活動。

所以我們希望通過探索前額葉皮層中的細胞，揭示人類與其他靈長類動物如黑猩猩、恆河猴和狨猴的差異，從而理解人類高級認知功能的細胞和分子基礎。

那麼，選定目標後，使用什麼方法來對細胞進行“戶口調查”呢？

利用單核測序技術——一種能夠對細胞進行“戶口調查”的工具，我們可以高效率檢測不同細胞精靈所攜帶的魔法——基因表達。我們對人類、黑猩猩、恆河猴和狨猴前額葉皮層的細胞都進行了單核測序分析，根據基因表達的相似性對細胞進行分類，持有相似魔法技能的細胞精靈被分爲同一個“家族”，並將只在該家族中流傳的魔法（特異性表達基因）作爲該細胞家族的標誌性魔法。

通過比較基因表達差異，我們發現了2717個基因，這些基因只在人類中被檢測到高表達。一般來說，基因的表達量越高，就暗示着該基因有着更加重要的功能。隨後，我們用一種分析工具鑑定出基因表達量高的細胞，這些細胞就被我們定義爲人腦特異性的細胞羣(Human-Unique brain Cell Clusters, HUCCs)。

在人類的前額葉皮層的所有細胞中，大約有10%的細胞爲HUCCs。其中，包括11個興奮性神經元亞羣和9個非神經元細胞亞羣。我們認爲，正是這些擁有獨特“魔法技能”的HUCCs，在一定程度上使人類具有了區別於其他物種的獨特特徵。剩下約90%的細胞在人類和靈長類中都存在且具有相似的基因表達。

研究仍未結束。

在腦科學中，有一個概念叫“人類加速進化區域”。它是指在人類基因組中相對於其他靈長類動物進化速度更快的DNA區域，常位於增強子區域附近，來增強基因表達。

我們進一步分析了兩個人類前額葉皮層增強子調控基因數據集，發現與我們鑑定的人類特異性高表達基因具有較高的重疊，且人類特異性增強子調控的基因在HUCCs中的表達量，明顯高於在物種間保守的細胞羣。

基因組上人類加速進化區域的調控使得人特異性的細胞精靈HUCCs獲得了特殊的天賦加持，這些增強子區域對神經元尤其是興奮性神經元中基因的高表達起到了重要的調控作用。

人類和靈長類前額葉皮層數據取樣位置 (圖片來源：參考文獻1)

HUCCs如何影響大腦功能？

這些特有的細胞對大腦的皮質厚度和記憶編碼起着關鍵作用。

在大腦這個魔法盒子中，興奮性神經元就是發佈“加油令”，加強下游精靈活動的魔法精靈。它們激發和指揮着周圍的魔法精靈（其它神經元或細胞），讓整個魔法盒子充滿活力和神奇的變化，推動各種奇妙的思維和行爲的展現。

大腦中許許多多神經元忙忙碌碌，“指揮”着身體 （圖片來源：Veer圖庫）

我們發現，與保守的興奮性神經元相比，HUCCs的興奮性神經元中與皮層厚度相關的基因顯著高表達。這些基因也與靜態腦活動及記憶編碼過程密切相關。這些魔法在HUCCs中的增強促進了人腦皮層的發育，也增強了人類的記憶和思考等能力。

此外，通過比較細胞精靈攜帶魔法的相似性，將相似的魔法通過基因共表達分析聚集在一起，我們發現，與高級認知功能相關的魔法在HUCCs的模塊中顯著富集，這些模塊的主要功能包括調節突觸密度、血管形態發生和編碼細胞黏附分子等功能。

模塊中的關鍵魔法基因包括FRMPD4、DLGAP2、FOXP1和PDZRN3等，它們在HUCCs富集的功能模塊中處於核心位置。而且，此前已經有科學家研究發現，這些基因會參與認知功能及神經系統穩態等環節。

正如硬幣的兩面，獨特的HUCCs也和更高的腦疾病風險相關

HUCCs細胞精靈的獨特魔法不僅促進了人類大腦高級認知功能的進化，同時也帶來了更高的腦疾病風險。

我們發現，HUCCs中的一些基因調控與能夠導致精神疾病的風險基因顯著富集。能夠導致學習障礙相關的魔法在七個HUCCs興奮性神經元亞羣中高表達，這意味着，這些細胞所攜帶的魔法一旦失靈，或者這些細胞精靈的健康本身受到威脅，都很可能會導致人類大腦出現學習障礙的症狀。

血腦屏障就像大腦魔法盒子的保護膜，主要由內皮細胞、血管細胞和周細胞等細胞精靈組成。這些細胞精靈手牽着手形成了緊密的屏障，其攜帶的魔法主要保護大腦免於有害物質的入侵。

我們發現，這些細胞精靈也是HUCCs的重要細胞組成亞羣，血腦屏障的變化和破壞與多種腦部疾病的發生發展密切相關。這些與血腦屏障相關的HUCCs顯著高表達的魔法基因廣泛參與細胞凋亡、氧化應激以及炎症反應等相關功能中。

正如硬幣有兩面，HUCCs所攜帶的特異性魔法，在促進人類大腦高級認知功能進化的同時，也增加了腦疾病的潛在風險。

發現只是開始，我們期待更多更深入的研究

就這樣，經過一系列的研究，我們發現了人類特有的細胞精靈受到增強子區域的調控，以激活特定的魔法。這些細胞精靈在調節人類大腦皮質厚度以及記憶編碼方面起着重要作用，同時也和多種腦疾病密切關聯。

這些發現有什麼用呢？

一方面，就像前輩科學家們不斷擴展我們對大腦的認識一樣，這些新的發現，揭示了人腦特異細胞羣在大腦認知功能中的關鍵作用，爲我們理解人類大腦獨特的高級神經功能奠定了細胞層面的基礎，爲我們理解人類大腦的複雜性和獨特性提供了新的視角；

另一方面，HUCCs在神經系統疾病的診斷和治療方面具有廣闊的應用前景，如發現診斷腦疾病發生髮展的生物標誌物，開發針對學習障礙的新療法等，以促進大腦功能的健康發展，提高人類的認知能力和生活質量。

當然，我們的研究加深了對 HUCCs的認識，但仍存在研究上的侷限性。對人類高級認知功能和腦疾病相關的認識和研究還有大量的未知等待我們探索。

未來，我們的研究還將繼續深入HUCCs的功能機制，揭示它們如何與其他細胞互相作用。我們還希望通過多組學的方式，研究這些細胞在蛋白質水平上的表現，以幫助開發治療神經系統疾病的新療法，如學習障礙、阿爾茨海默病等。

參考文獻：

1.Ma S, Skarica M, Li Q, Xu C, Risgaard RD, Tebbenkamp ATN, et al. Molecular and cellular evolution of the primate dorsolateral prefrontal cortex. Science.2022;377:eabo7257.PMID: 36007006

2.Ma J, Qi R, Wang J, Berto S, Wang G. Human-unique brain cell clusters are associated with learning disorders and human episodic memory activity. Molecular Psychiatry. 2024. PMID: 39227435

出品：科普中國

作者：馬俊傑、齊瑞程（中國科學院上海營養與健康研究所）

監製：中國科普博覽