復旦開展全球首個基因治療與人工耳蝸隊列研究，重磅結果披露
近日，復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院耳聾基因治療團隊發現耳畸蛋白缺陷（OTOF）基因治療恢復患者自然聽力，在噪聲言語與音樂感知中比人工耳蝸表現更優。此研究是全球首個基因治療與人工耳蝸的隊列研究，發表於國際權威期刊《美國醫學會·神經病學》（JAMA Neurology）。此研究首次系統比較了先天性耳聾兒童接受基因治療與人工耳蝸植入後的多維度效果差異。
基因治療團隊發表論著
該研究由復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院、國家衛健委聽覺醫學重點實驗室、上海市罕見病基因編輯與細胞治療重點實驗室（籌）的舒易來教授、李華偉教授、陳兵教授、王武慶教授團隊領銜，聯合哈佛大學醫學院陳正一教授完成。
先天耳聾基因治療：開啓聽覺新希望
世衛組織報道，全球20%的人有不同程度的聽力損失，5%的人患有致殘性（中度以上）的聽力損失，高達4.3億，其中2600萬爲先天性耳聾患者。每年，我國約有3萬新生聾兒。聽力障礙不僅僅意味着失聰，更常伴隨言語障礙，“十聾九啞”成爲殘酷現實。約60%的先天性耳聾是由遺傳因素所致，已知的耳聾基因超過200個，以往無任何臨牀治療藥物。
長期以來，人工耳蝸植入（CI）和助聽器是感音神經性耳聾的治療方法。人不過，人工耳蝸難以完全重現自然聽覺，患者在言語感知和音樂欣賞方面，體驗感仍較差。例如，在熱鬧的餐廳裏，人工耳蝸使用者常常難以從嘈雜背景音中清晰分辨他人的交談內容。
近年來，基因治療（GT）作爲一種全新的、針對病因的治療手段，有望恢復自然聽力。基因治療，簡單說，就是通過生物技術手段，將正常基因或修復異常基因的工具導入患者細胞內，替代或修復那些導致疾病的缺陷基因，從根源上解決問題。
復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院耳聾基因治療團隊創新性採用雙腺相關病毒（AAV）載體遞送系統，以基因置換策略，將正常的人源OTOF編碼序列導入患者內耳感受聲音的毛細胞，促使毛細胞能表達正常功能的耳畸蛋白，從而從根本上改善聽力和言語。
經數年自主研發，該團隊研發出OTOF耳聾基因治療藥物，2022年6月，臨牀試驗獲倫理委員會批准；同年，成功完成全球首例耳聾患者的基因治療藥物體內給藥。此後，該團隊又陸續爲10餘名患者給藥，成功糾正患者聽力和言語，這是國際首個先天性耳聾基因治療臨牀試驗（First-in-Human），也首次實現了雙AAV載體人體遞送，解決了大基因遞送這一醫學難題，開啓了耳聾基因治療新時代，爲全球耳聾患者帶來“聽見世界”的曙光。
基因治療作爲一種全新治療方式，在治療後多個維度的感知情況究竟如何？與傳統的人工耳蝸植入相比有何優勢、劣勢？爲此，該團隊首次系統比較了先天性耳聾兒童接受基因治療與人工耳蝸植入後的效果差異。研究納入11名已接受基因治療的先天性耳聾兒童，並按照嚴格標準，匹配了61名已接受人工耳蝸植入的先天性耳聾兒童，進行了長達1年的隨訪評估，從聽力閾值、聽覺言語問卷、言語測試（安靜及噪聲環境）、音樂感知、方向感知、聽覺皮層信息處理、生活質量等多個維度進行對比分析。
在接受基因治療的11名先天性耳聾孩子中，有9名完成了治療後1年的跟蹤觀察。結果顯示，他們的聽力恢復情況非常穩定，言語能力也越來越好，這說明，針對OTOF基因缺陷的耳聾基因治療，不僅能改善聽力，療效還能保持穩定。
對先天性耳聾，基因治療展現出令人欣喜的優勢。無論是評估孩子對聲音的理解能力、日常聽覺行爲表現，還是說話的清晰程度，聽聲辨位能力（聲源定位），以及在嘈雜環境中聽聲音的感受，基因治療組的表現得分都明顯高於人工耳蝸組；從大腦聽覺皮層的反應來看，基因治療組孩子的腦電“失匹配負波（MMN）”出現得更早（潛伏期更短）。
MMN是大腦自帶的一個“聲音變化檢測器”。當我們聽到的聲音突然發生變化（比如音調變高、音量變小或聲音變短），即使我們沒主動去注意，大腦會自動識別這些差異併產生MMN信號。對於同樣的聲音刺激，基因治療組的MMN引出時間更早，爲基因治療組孩子未來獲得更好的言語和語言能力提供了更有利的神經生理學基礎。研究人員還發現，這些優勢在術後半年時表現更突出。這意味着，接受基因治療的先天性耳聾孩子，能更快學會“聽聲音、懂意思、說清楚”，而且聽得更清楚、理解得更順暢。
還有一個有意思的發現：有些孩子之前一側耳已植入人工耳蝸，後續另一側耳做了基因治療。對這些雙模式的孩子，當關掉人工耳蝸，只用基因治療的耳朵聽時，他們在嘈雜環境下聽懂別人說話的能力，比僅植入了一側人工耳蝸的孩子強得多；當同時打開人工耳蝸和基因治療的耳朵時，他們唱歌的音準率要比雙側人工耳蝸的孩子高。在這些孩子身上，同樣也發現了MMN的引出時間更早的現象。簡而言之，基因治療後，患者不僅在嘈雜的環境中聽得更清楚，還能更好地感受音樂節奏和旋律，大腦聽覺皮層的發育和成熟速度更快。
由此可見，基因治療幫助先天性耳聾患者在治療後不僅能聽見聲音，更能聽清對話、享受音樂、分辨方向，真正地融入自然有聲世界。
基因治療背後的探索之路
這些成果的取得離不開復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院團隊長期不懈的努力。該團隊針對多種耳聾致病基因，創新性運用基因置換、基因編輯等前沿技術，在多個耳聾模型上證明了基因治療的療效。
此次應用於臨牀的突破針對的是OTOF耳聾基因突變所致的耳聾，解決了兩大挑戰。首先是遞送系統的構建。AAV是最常用的基因治療遞送載體，但OTOF基因編碼序列超出了單個載體的裝載容量。研究團隊採用雙AAV載體拆分遞送策略，成功突破單載體基因容量限制的技術瓶頸，在耳蝸細胞內實現基因序列的精準重組。二是給藥困難。耳蝸位置深、細胞種類多，且被骨質結構包繞，針對耳蝸靶向遞送的技術挑戰，團隊經反覆摸索，自主研發出了一套精準、微創的耳部遞送路徑和給藥裝置，爲耳聾基因治療提供了重要保障。
經多年探索和研發，該團隊率先開展了全球首個先天性耳聾基因治療的臨牀試驗，成功糾正了聾啞患兒聽力、言語和聲源定位能力，已發表於頂級醫學期刊《柳葉刀》和《自然·醫學》等雜誌，獲得《柳葉刀》同期述評，併入選封面導讀，國際同行評論道“爲耳聾治療提供了範式轉變，併爲治療其他形式的聽力損失帶來希望”“標誌着基因治療聽覺障礙乃至更廣泛疾病的新時代開啓”。
其中，舒易來醫生在國際著名雜誌《自然綜述遺傳學》（Nature Reviews Genetics）發表題爲“耳聾基因治療：我們可以做更多”的評論文章，就目前耳聾基因治療的發展現狀以及未來挑戰與展望進行了專題論述。
此項研究是復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院團隊所做的進一步拓展研究，是全球首個基因治療與人工耳蝸的隊列研究。這一研究成果不僅證實了基因治療在先天性耳聾治療中的療效穩定性，還爲臨牀醫生在治療方案選擇上提供了關鍵依據，標誌着遺傳性耳聾治療正式邁入精準聽覺醫學的新紀元。該團隊表示，儘管目前只有一個耳聾基因治療進入臨牀，相信在不久將來，隨着基因治療技術不斷完善、推廣，會有更多其他耳聾基因導致的先天性耳聾患者能重新聆聽世界的美妙聲音。
點亮希望之光，讓“罕見”被看見
當前，全球已知罕見病超7000種，累計影響約3.5億人羣。更嚴峻的是，僅約5%的罕見病存在有效療法，高昂的研發成本與可及性低下進一步加劇了罕見病的治療困境。部分類型的遺傳性耳聾作爲作爲罕見病的一種，其研究和治療進展也爲攻克更廣泛的遺傳性罕見病提供了寶貴的經驗和借鑑。
上海市罕見病基因編輯與細胞治療重點實驗室（籌）揭牌儀式
在此背景下，上海市罕見病基因編輯與細胞治療重點實驗室（籌）於2024年12月獲批成立，由舒易來教授擔任重點實驗室主任。作爲上海首個省部級罕見病技術研發平臺，實驗室聚焦基因編輯與細胞治療前沿領域，構建“產學研醫資政用”協同創新體系，致力攻克基因組編輯工具、靶向遞送載體、跨尺度疾病機制解析等核心難題。以遺傳性耳聾基因治療的成功爲範式，該平臺將加速推動更多致死致殘性罕見病的藥物研發與臨牀轉化，讓基因治療從“個案突破”邁向“普惠可能”，爲破解生命密碼貢獻中國智慧。
