50歲是衰老拐點！中國構建最大人類衰老蛋白質圖譜

衰老，是科學家們至今未能破解的生命核心課題。衰老常伴隨着器官功能的下降和慢性疾病風險的上升，我們對不同器官衰老軌跡和器官之間互動的系統性變化仍然知之甚少。

近期，《細胞》發表了來自國家生物信息中心張維綺、中國科學院動物研究所劉光慧/曲靜、四川大學華西醫院楊家印聯合課題組的論文，研究者們首次以高靈敏度建立了跨越迄今爲止時間跨度最大、涵蓋組織最多、規模最大的人體衰老蛋白質圖譜，發現蛋白質穩態失衡是衰老的核心事件。

在50歲左右，絕大多數器官出現了蛋白質組的爆發性改變，可以認爲是衰老的關鍵拐點。其中，主動脈蛋白質組變化最爲劇烈，其衰老相關分泌因子GAS6可直接誘導細胞的衰老表型，驅動並放大了全身多器官的系統性衰老進程。

說起來這是劉光慧/曲靜團隊今年發表的第三篇《細胞》了，真是大爆發呀。（其他兩篇見↓）

《細胞》：長期運動，腎立大功！中國科學家發現，長期運動會促進腎臟產生更多能抗炎抗衰的甜菜鹼，補充甜菜鹼也能有效保護多器官衰老

《細胞》：幹細胞抗衰重要一步！中科院科學家開發通用抗衰細胞療法，安全有效延緩非人靈長類多器官衰老、改善認知，生物學年齡逆轉超3年

研究分析採用的樣本來自跨度超過50年的14-68歲的志願者，組織來源包括12個器官和血液，共計516個樣本，高分辨率蛋白質組學分析鑑定到12771種不同的蛋白質。特徵分析顯示，蛋白表達具有高度組織特異性，即使在功能相似的器官之間也存在顯著的差異表達蛋白。

研究者發現，隨着年齡的增長，蛋白質穩態存在顯著的紊亂現象，尤其是mRNA-蛋白表達耦合度下降，在脾臟、骨骼肌、淋巴結等組織中尤爲明顯。

分析中，研究者識別到了大量隨年齡變化的差異表達蛋白，其中31種蛋白在6個以上組織中一致下調，包括參與前mRNA剪接的PRPF4；29種蛋白在6個以上組織中一致上調，涉及補體激活、炎症反應、細胞黏附等。

血清澱粉樣蛋白P組分（SAP）是上調最顯著的泛組織衰老標誌物，用其處理人主動脈內皮細胞（hAECs）可引起顯著的細胞衰老、炎症與損傷。

研究者進一步構建了器官蛋白質衰老時鐘，找到了衰老的兩個關鍵時間點。

在30歲左右，衰老開始出現，尤其是腎上腺出現了顯著的蛋白表達變化，提示內分泌穩態失衡可能是系統性衰老的起點；45-55歲是衰老的關鍵拐點，此時多數器官出現了顯著的蛋白質組重塑，標誌着多器官系統性衰老的轉變。

在所有組織和器官中，主動脈是變化最劇烈、最早受衰老影響的器官之一。

研究者進一步對衰老相關分泌蛋白進行了分析，共鑑定到579種衰老相關分泌蛋白，研究者將其稱爲促衰蛋白（senoprotein）。整合血漿蛋白質組，研究者發現了24組跨器官的配體-受體對，主動脈即是其主要來源之一。研究者認爲主動脈是系統性衰老的信號源，作爲衰老樞紐（senohub）發揮核心調控功能。

在所有促衰蛋白中，GAS6作用強、範圍廣，受到了研究者的重點關注。細胞實驗和小鼠實驗結果顯示，GAS6可顯著誘導細胞衰老和炎症，注射GAS6可導致中年小鼠的握力、耐力、平衡能力等生理表現下降，主動脈衰老生物標誌物升高，多個器官出現顯著的衰老表現。

研究者指出，蛋白質穩態失衡是衰老的核心事件，廣泛的澱粉樣蛋白聚集是人類器官衰老的共同特徵。基於蛋白在衰老中的作用，PROTAC等技術有望在蛋白質層面阻斷衰老進程。