圖源：Moderna官網

撰文｜周葉斌

8月19日，製藥巨頭默沙東與莫德納（Moderna）共同宣佈了一項重磅消息：雙方聯合研發的mRNA抗腫瘤疫苗intismeran，與PD-1抗體藥帕博利珠單抗聯用，在針對惡性黑素瘤的三期臨牀試驗中取得了陽性結果。

這是近百年癌症疫苗領域的最大突破，很可能在不遠的將來獲得藥品監管機構認可。該款極有可能成爲“史上第一”的治療性癌症疫苗，不僅由AI輔助設計，還能爲每位患者量身定製，充滿了未來科技感。

消息公佈後，莫德納公司股票應聲翻倍。從學術界到製藥業再到普通民衆，人們紛紛爭論這是會徹底改變癌症治療甚至整個醫藥研發的革命式突破，還是過度樂觀。而莫德納，這家曾在新冠疫情中藉助mRNA疫苗一炮而紅的生物製藥新秀，能不能借這支癌症疫苗實現一劑封神？

腫瘤疫苗到底是什麼？intismeran本次的陽性結果又意味着什麼？

比放化療歷史更早的腫瘤疫苗

當聽說intismeran是爲每位患者訂製一個疫苗時，我們或許會覺得這更像是科幻而非當下的科技現實。畢竟在大多數人印象裏，疫苗是預防傳染病，和癌症相去甚遠，如天花疫苗、流感疫苗都是阻止某個病原體感染導致的傳染病。雖然由於有些傳染病疫苗防護的病原體存在致癌作用，比如乙肝病毒、HPV病毒，使得乙肝疫苗、HPV疫苗具有防癌作用，但此類防護作用只在癌症出現前有效。對於一個已經得了癌症的患者，我們幾乎不會想到疫苗還能作爲治療手段。

但在原理上，疫苗只是刺激我們人體的免疫系統發生針對某個抗原的免疫反應，理論上用疫苗刺激免疫系統去攻擊癌細胞，這種治療性腫瘤疫苗並非天方夜譚。且令人意外的是，腫瘤疫苗的歷史早於很多傳統癌症治療方法。

1890年，剛到紐約醫院執業的外科醫生威廉·科利遇到了一位骨肉瘤患者。他爲這位年僅17歲的患者做了當時骨肉瘤唯一的治療——切除受腫瘤影響的手臂，但患者仍在幾個月後被早已擴散到全身的癌細胞奪去生命。

科利決心尋找新療法。他翻遍醫院的病人檔案，注意到一位頸部有無法手術切除的腫瘤的患者，出現鏈球菌感染導致的丹毒後，腫瘤竟然開始自然消退。他設法找到這位已經出院的患者，發現患者全身不再有任何癌細胞的痕跡。這讓科利認定可以通過細菌感染治療癌症。

1891年，科利開始給患者注射後來被稱爲科利毒素的細菌療法。從活細菌到殺滅的細菌，科利不斷改進科利毒素的配方，一系列病例報告也顯示一些患者的腫瘤得到緩解。

如今我們只需要有基礎的免疫學知識就能推測科利毒素應該是試圖激活人體免疫系統來攻擊癌細胞，屬於腫瘤免疫治療，也是癌症疫苗。但在科利那個時代免疫學還處於最原始階段，B細胞、T細胞仍然未知。僅僅在科利開始使用科利毒素的十年前，法國著名微生物學家巴斯德才研發出第一個在實驗室裏製造的疫苗，炭疽疫苗。

我們的身體會監視並試圖消滅癌細胞這類異常細胞——免疫監視理論雛形，要到1909年，才由德國科學家保羅·埃利希提出。甚至由於缺乏可驗證的實驗手段，免疫監視理論真正成型發展得等到20世紀五六十年代。

在理論基礎如此滯後的環境下，科利就推出了人類歷史上最早的腫瘤免疫治療與腫瘤疫苗，可謂神奇。這種腫瘤治療方法甚至早於今天我們熟悉的癌症主流療法——放療和化療——放療是在1895年倫琴發現X光射線後的第二年有了最初的應用，化療則要到1942年纔出現。

在妄想與聖盃間搖擺的腫瘤疫苗

從科利毒素出現的那一刻起，腫瘤疫苗以及腫瘤免疫治療在超百年的歲月中一直充滿爭議，失敗遠比成功多。

就科利毒素而言，科利未將“藥物”成分標準化，他給每位患者的毒素可能都有不同，導致很難確定療效，而且更大的問題在於讓癌症患者接觸病菌的安全性隱患。隨着放化療等療效與安全邊界都更明確的癌症治療手段出現，充滿“手搓”色彩的科利毒素不可避免地被主流醫學界淘汰了。

不同於科利時代的理論貧瘠，五六十年代後的腫瘤疫苗研發長期處於理論很美好、現實很骨感的現實中。隨着免疫學研究與分子生物學技術的進步，那個時期學術界不僅越來越確認癌細胞真的和健康細胞不一樣，還挖掘出了多個具體差異。

1965年，癌胚抗原（CEA）被發現，這種源自黏膜細胞的糖蛋白分子在包括腸癌在內的不少癌症裏有升高，至今依然作爲一些癌症確診後腫瘤發展變化的追蹤標記。

CEA之後，很多類似的在癌細胞裏異常高表達的蛋白質——腫瘤相關抗原（TAA）陸續被發現，比如一些乳腺癌會過度表達HER2蛋白，突變的p53更是存在於許多癌症。另外一些蛋白則是特定組織裏表達的蛋白，在相應的組織癌變後出現高表達，比如前列腺癌的腫瘤細胞往往有更多的前列腺酸性磷酸酶（PAP），黑素瘤裏存在大量的Gp-100。

疫苗的本質是訓練人體免疫系統去識別並打擊與自身有差異的“異體”，理論上這些腫瘤相關抗原都有望被開發成特異的腫瘤疫苗。但在多個臨牀試驗裏，看似精準制導的腫瘤相關抗原疫苗並未展示出明顯療效。

從免疫學角度這也不難解釋，腫瘤相關抗原依然是健康細胞會表達的蛋白質，只是癌細胞過度表達或者癌細胞所在的組織類型表達更多。對於這種源於自身的抗原，免疫系統必然存在耐受，否則就有發生自身免疫疾病的風險。癌細胞能在人體內立足，本身就證明患者免疫系統對腫瘤相關抗原並無敵意。

此類腫瘤疫苗起效等於是打破人體免疫系統的正常自我耐受，與傳染病疫苗裏引入天然就會被免疫系統視爲入侵敵人的病原體抗原，難度完全不在一個量級。

長期陷於困境的不止是腫瘤疫苗，整個以激活免疫系統攻擊癌症爲宗旨的腫瘤免疫治療也是磕磕絆絆。能刺激人體T細胞的白細胞介素2（IL-2）在1992年獲得FDA批准，用於治療腎癌，幾年後擴展到皮膚癌，算是罕見的免疫治療突破。可是IL-2治療有着嚴重的副作用，極大限制了其使用。

這些乏善可陳的結果也讓癌症領域對腫瘤疫苗、癌症免疫治療逐漸心灰意冷：我們似乎很難在不引起患者無法承受的副作用的情況下，激活免疫系統去攻擊癌細胞。因此，腫瘤疫苗、免疫治療只會在極少數癌症裏起效，對於絕大多數患者，它們要麼太弱，要麼太毒。

進入新千年時，只有IL-2和70年代發現能有效治療膀胱癌的卡介苗算是腫瘤免疫治療裏少數拿得出手的戰績。這與利用免疫系統強大的識別、打擊力量來治癒多種癌症的理想腫瘤疫苗相去甚遠。腫瘤疫苗似乎是遙不可及的聖盃，也像是一種妄想。

新療法與新技術奠定腫瘤疫苗新希望

需要指出的是，儘管在膀胱癌治療中，卡介苗刺激腫瘤局部位置的免疫系統，攻擊癌細胞，符合治療性腫瘤疫苗定義，但卡介苗最初是作爲預防肺結核的疫苗研發，依然是傳染病疫苗出身。

純粹的治療性腫瘤疫苗研發“成功”需要等到2010年獲FDA批准的前列腺癌免疫治療Sipuleucel-T。這種免疫治療是提取患者體內呈遞抗原的樹突狀細胞，在體外與前列腺癌的腫瘤相關抗原，前列腺酸性磷酸酶（PAP）共同培養，之後再將這種經過“特訓”的免疫細胞回輸到人體，讓人體的免疫系統能更好地識別、攻擊癌細胞。

但製備過程複雜的Sipuleucel-T有效性非常勉強，這導致其最終在商業上並不成功。在三期臨牀試驗中，它並沒有延緩腫瘤的進展，只是稍稍增加患者的總體生存時間，對照組是21.7個月，Sipuleucel-T延長到了25.8個月。

作爲治療性腫瘤疫苗的第一槍，Sipuleucel-T進一步加深了幾十年多次失敗給癌症領域留下的刻板印象：腫瘤疫苗只有理論上的可能，現實里根本行不通。

但在腫瘤疫苗看似山窮水盡的時候，不斷積累的技術突破與一些新湧現的療法又爲它帶來生機。

一方面，研究人員對癌細胞與健康疫苗的不同之處有了更深入瞭解。早在癌症免疫監視理論成型的五六十年代，科學家們就推測癌細胞可能有健康細胞根本沒有的抗原，即腫瘤新抗原（Tumor neoantigen）。不同於腫瘤相關抗原，腫瘤新抗原並非人體本身就有的蛋白質，對免疫系統來說完全就是外來物，理論上免疫系統對它們會有更大的反應。

1988年，科學家首先在小鼠腫瘤模型鑑別出第一個腫瘤新抗原，90年代又在癌症患者裏找到第一個人類腫瘤新抗原。這類能更有效刺激免疫系統的腫瘤抗原爲腫瘤疫苗帶來了新機遇。但是每個患者的腫瘤新抗原可能都不一樣，在患者體內的量或許也極少，如何高效鑑別它們在很長一段時間都是難題。

隨着測序技術的進步，研究人員發現腫瘤新抗原的能力在過去十幾年裏大幅提升。生物信息學的進步，又讓科學家開發出能更準確預測腫瘤新抗原激活免疫系統能力的算法。

除了這些對癌細胞與健康細胞差異的深度瞭解，另一個如今看來同等重要的突破是免疫檢查位點抑制劑在癌症治療裏的成功應用。

即使有適合作爲腫瘤疫苗抗原的腫瘤新抗原，過往的癌症研究顯示很多腫瘤通過塑造極具免疫抑制性的腫瘤微環境，可以有效逃避人體免疫系統的監視與攻擊。僅僅依靠腫瘤疫苗恐怕很難衝破癌細胞的免疫逃逸。

2011年，CTLA-4抗體伊匹木單抗獲得FDA批准，2014年，PD-1抗體帕博利珠單抗獲得FDA批准。這些免疫檢查位點抑制劑通過移除關鍵的抗腫瘤免疫細胞T細胞受到的抑制，讓T細胞能恢復對癌細胞的攻擊。

理論上，解除免疫細胞抑制的免疫檢查位點抑制劑與訓練免疫細胞識別癌細胞的腫瘤疫苗有着天然的互補性。

圖源：Moderna官網

迴歸初心的mRNA疫苗

隨着技術的進一步發展，利用成本不斷下降、速度不斷提升的全基因組測序，配套準確度日益精進的腫瘤新抗原預測算法，再在臨牀上輔以免疫檢查位點抑制劑，腫瘤疫苗似乎呼之欲出。不過還有一個問題：如何高效生產？

即便是同一種癌症，不同患者身上的腫瘤新抗原可能並不相同，就算部分患者共享某個腫瘤新抗原，依然很難保證每位患者針對這個抗原的免疫反應強大到可以殺滅所有癌細胞，更何況免疫逃逸是癌細胞的天性，針對某個腫瘤新抗原發生免疫逃逸絕非小概率事件。

要讓腫瘤疫苗成爲現實，必須要有高度靈活的藥物生產方式：我們要能根據患者身上監測到的腫瘤新抗原來設計、生產腫瘤疫苗；如果兩位患者身上的腫瘤新抗原不一樣，即便他們得的是同一種癌症，我們也得爲他們製造不同的腫瘤疫苗。

完成這最後一塊拼圖需要一種全新的製藥模式，以莫德納、BioNTech爲代表的mRNA生物技術公司所提供的正是這種可能。

在疫*情中，mRNA疫苗向世界展示了mRNA用於藥物研發時的高度靈活性：憑藉病毒基因組序列能在幾天內完成疫苗設計，針對突變的病毒株又能在幾個月內設計並大規模生產更新版疫苗。這些在傳統制藥方式下根本無法想象。而因爲這項技術，莫德納、BioNTech一舉成爲了當年最爲炙手可熱的生物技術新星，然而，很多人並不知道的是，疫*情之前，兩家公司的重心其實是在癌症領域，尤其是研發個體化的腫瘤新抗原疫苗。

本次因三期臨牀結果而引發了全球關注的intismeran是莫德納早在2017年就開始的一項研究。次年，莫德納與默沙東一起合作進行後續研發，2019年開展與帕博利珠單抗聯用在黑素瘤輔助治療方向的2期臨牀試驗KEYNOTE-942。這些都發生在疫*情之前。

某種程度上是疫*情偶然間將莫德納、BioNTech以及mRNA技術推到了傳染病的舞臺中心。而在疫*情消退，疫苗需求大幅下降後，這些mRNA製藥公司將重心再度移回腫瘤疫苗，可以算是另一種走出大流行，迴歸常態。

巨大的成功與不確定性

2023年，莫德納與默沙東公佈了KEYNOTE-942的初步分析結果。在這項總共招募157名受試者的臨牀試驗裏，相比帕博利珠單抗單藥用於黑素瘤切除後的輔助治療，intismeran與帕博利珠單抗聯用將患者的復發或死亡風險降低了44%。

今年6月1日的美國臨牀腫瘤學會年會上，兩家公司公佈了KEYNOTE-942跟蹤5年的更新結果，intismeran與帕博利珠單抗的聯合治療依然維持了有效性，降低患者復發風險49%。

自從2014年首次獲得FDA批准，帕博利珠單抗不僅是腫瘤免疫治療的標杆，也是黑素瘤、非小細胞肺癌、腎癌等多種癌症治療方案裏的旗幟，從2023年起更是成爲全球銷售額最高的“藥王”。聯用癌症疫苗後，在帕博利珠單抗的基礎上降低腫瘤復發近五成風險，這不只是試驗取得陽性結果，這是具有顛覆治療格局的突破。

intismeran這個利用AI算法爲每位患者選出最多34個腫瘤新抗原的mRNA疫苗，似乎終於要突破從科利毒素起，130多年裏腫瘤疫苗無法成功的宿命。

但KEYNOTE-942有一個致命弱點，它只是一個小規模的二期臨牀試驗，要明確有效性intismeran必須在更大規模的三期臨牀試驗中證明自己。而在2023年7月，剛剛取得KEYNOTE-942的勝利不久，莫德納與默沙東就開展了雄心勃勃的三期臨牀試驗INTerpath-001：招募千名以上受試者，徹底驗證intismeran的有效性。

8月19日，莫德納與默沙東宣佈INTerpath-001取得成功，腫瘤疫苗似乎又離我們近了一步。但是，不少不確定性因素依然環繞着intismeran。

首先，INTerpath-001的具體數據尚未公佈，如果它能延續KEYNOTE-942將近五成的復發風險降低，無疑會帶來黑素瘤術後輔助治療的變革。但如果在這項招募更多患者的試驗中，療效比小規模的二期試驗有縮水呢？如果只是降低復發風險30%，25%甚至更低，加入腫瘤疫苗是否還值得呢？

其次，在大規模使用的情況下，個性化定製腫瘤疫苗的可行性到底多高？高通量測序、AI算法以及mRNA生產的高效，爲個性化製作疫苗提供了可能，但可能可以是有八成把握，也可以是隻有五成機會。在KEYNOTE-942裏，試驗爲224名患者做了篩選，185人獲得了腫瘤樣本，其中156人的腫瘤完成了測序與腫瘤新抗原預測，設計成功率84.3%。擴展到最終入組1137人的INTerpath-001，設計成功率是否還能維持在這個水平，進入更復雜的真實臨牀環境，又會如何？

再者，KEYNOTE-942和INTerpath-001針對的黑素瘤輔助治療場景可能是對腫瘤疫苗最有利的癌症適應症。患者本來就會做手術切除，提供能用於測序、設計疫苗的腫瘤樣本幾率很高，並且不額外增加患者治療負擔。黑素瘤也是突變很多、免疫治療高度有效的癌症類型，對尋找腫瘤新抗原以及最後的腫瘤疫苗治療都是極大助力。

可是在多種多樣的腫瘤中，黑素瘤是極端案例並非常態，即便不提胰腺癌、大部分腸癌等免疫治療效果欠佳的著名“冷腫瘤”，就是在被PD-1抗體藥徹底改變治療格局的非小細胞肺癌，intismeran成功的門檻都會高不少。

INTerpath-001的成功對腫瘤疫苗研發來說是具有革命意義的勝利，但對intismeran本身，默沙東與莫德納正在進行的其它試驗，從肺癌到腎癌到膀胱癌，每一個對手都會比INTerpath-001更具挑戰性。

決定intismeran是成爲下一個帕博利珠單抗，還是又一個Sipuleucel-T，不會是已經結束的INTerpath-001，而是正在進行的其它試驗。

編輯｜李珊珊

參考文獻：

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[2] https://www.nature.com/articles/d41586-026-02612-3

[3] https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO-26-00835

[4] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9108694/

[5] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)02268-7/abstract