圖源：Pixabay

撰文｜譚凌實 Ken Song 魯白

翻譯 | 梅寶

隨着全球藥品定價壓力持續增大以及研發成本持續上升，學術界和生物製藥公司的臨牀醫生和轉化科學家正在重新評估何時、何地以及如何啓動早期臨牀項目。這些最初的患者數據對於降低研發項目的風險至關重要，能使開發者將有限的時間和資源用於最有前景的藥物。我們評估了藥物研發領域的四個根本性轉變，這些轉變很可能對全球生物製藥未來的成功至關重要：利用大規模高質量隊列研究、企業驅動的研究者發起臨牀試驗、將可負擔的人工智能與廣泛的高質量數據相結合，以及中國對精準醫療的關注。

過去十年間，中國在藥物發現、研發及監管基礎設施領域的快速發展，推動了當前對外授權交易的爆炸性增長與規模擴張。然而，這一激增態勢不僅源於中國日益增強的生物技術能力，更可能預示着一種新型藥物研發與商業模式的出現，它更能適應精準醫學所面臨的科學與經濟雙重挑戰。2011年至2018年間，中國藥物對外授權交易的平均年規模約爲10億美元。2025年前三季度，此類交易金額已飆升至近700億美元，是2021年創紀錄金額82億美元的八倍。2024年，中國創新藥候選物（innovative drug candidates）佔全球總量的23%。進一步驗證中國全球影響力的是，2024年全球排名前20的生物製藥公司，其28%的外部引進管線（externally sourced pipelines）來自中國，交易價值達410億美元。

在過去十年中，中國已超越美國，成爲全球臨牀試驗的主要所在地，這主要歸功於中國國家藥品監督管理局進行的根本性監管改革。其最新一步是在2025年，將新藥臨牀試驗（Investigational New Drug, IND）申請的審評時限從60個工作日縮短至30個工作日，這與美國食品藥品監督管理局遵循的時間表一致。2017年，單國臨牀試驗（single-country trials，本文中指僅在中國開展的臨牀試驗）數量激增，最初由兩大因素合力驅動：一方面，跨國藥企加速在全球範圍內註冊本地創新藥物；另一方面，中國藥企同時推進“仿製藥”（me-too）與“改良型新藥”（me-better）候選藥物的研發。然而，這一單國試驗的迅猛增長趨勢仍在延續，其核心驅動力已逐漸轉向由創新型生物科技公司作爲申辦方主導。儘管2022年至2023年間全球生物科技領域的風險投資與首次公開募股資金出現下滑，中國的臨牀試驗總數仍從2020年的1800項增長至2023年的超過3500項，這一增長主要由僅在中國開展的臨牀試驗所驅動。同一時期，美國的臨牀試驗總數則從2500項減少至2000項。

01 中國創新的驅動力何在？

中國各行各業的高度競爭環境，驅動本土企業不斷突破極限，持續挑戰既有的行業模式與實踐。經年累月，這種內生動力連同政府的有力支持，共同塑造出深度聚焦、體系完備的垂直行業基礎設施與生態，其根本邏輯迥異於其他國家進化較慢的模式，且運行速度顯著更快。隨着中國已在從電信、電動汽車到太陽能電池、人工智能等諸多科技領域建立起全球領先優勢，其差異化的發展路徑開始影響全球生物醫藥的創新格局，自然不足爲奇。

如今，越來越多的中外企業正利用中國在速度與成本方面的長期優勢，並結合新型策略，以期更快獲取具備高靶向性的初步臨牀數據。中國在早期臨牀開發路徑中的四大特色，凸顯了其在加速實現臨牀概念驗證（clinical proof-of-concept）方面的潛在機會。

02 隊列研究的“反向轉化”與 “臨牀試驗就緒隊列”

在中國，由國家研究基金資助的大規模、針對特定疾病且進行多年隨訪的臨牀隊列研究數量日益增多，已形成體系。這些隊列涵蓋糖尿病（4C， BPROAD）、肥胖症（GOCY）、代謝性疾病（China-Map）、阿爾茨海默病（中國HEAD研究）和肌萎縮側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等。這些隊列研究不僅能爲政府醫療衛生決策提供流行病學依據，也被證明對創新藥物研發具有不可估量的價值。

一個著名的隊列研究例子是中國國家中風註冊研究3（CNSR3，由天壇醫院王擁軍教授領導）。該隊列包括來自全國210個臨牀中心的15000名中風患者，數據涵蓋臨牀、血液檢查、腦影像學和行爲評估，收集時間點爲3個月、6個月以及第1至第5年中的每年。此外，所有參與者都進行了全基因組測序和血液蛋白質組學數據採集。該數據集的分析不僅可能揭示中風發病機制和預後的機制，而且有助於制定疾病預防和治療策略。初步努力已經發現了藥物靶點，基於這些靶點的藥物分子正在開發中（例如專利CN114685449B）。在這個“反向轉化”（reverse translation）模型中，STROMICS的基因型-表型關係研究發現中風治療新靶點，在實驗室中通過細胞和動物研究進行驗證，然後產生的新候選藥物將在臨牀試驗中進行測試。生物製藥開發者越來越青睞這種以人類數據爲基礎的藥物發現，而非動物研究。

隊列研究可以根據遺傳變異的關聯識別患者亞型，從而有助於制定臨牀試驗的患者分層策略。CNSR3/STROMICS研究已經確定了至少五種缺血性中風亞型，某些靶點的遺傳變異可能選擇性地與特定亞型相關。通過仔細檢查基因型-表型關聯（血液蛋白、影像數據等），也可以開發用於疾病進展和藥物療效的生物標誌物。

最後，隊列研究可以調整和轉化爲形成“臨牀試驗就緒隊列”（trial-ready cohorts, TRCs），從而簡化患者入組並減少時間和成本。例如北京大學第三醫院開發的ALS TRC，該隊列約有1,500名患者。該研究系統地收集和記錄了家族史、睡眠、認知和行爲評估、首發症狀時間和臨牀診斷、治療和疾病進展，以及與疾病或治療相關的生物標誌物。許多患者記錄了影像（CT或MRI）、肌電圖和全基因組測序數據。受試者的招募並非通過傳統廣告或合同研究組織（contract research organizations，CROs）進行，而是直接聯繫腫瘤登記中心內符合特定試驗納入與排除標準的患者，並獲得其知情同意。這種方式以有限成本加速了高質量的患者入組。

患者招募的開展得益於公共衛生機構擁有並運營的“臨牀試驗就緒數據集”（trial-ready datasets, TRD）。上海申康醫院發展中心負責上海市級公立醫院的績效評估、資金投入與數據管理，目前正在開發此類數據集。該中心制定了統一的數據採集標準，每日彙集並管理來自各家醫院的臨牀、影像、病理等全維度數據。爲推進轉化與臨牀研究，中心已針對重大疾病系統化構建了TRD，並通過“一站式”臨牀隊列數據共享平臺開放使用，從而實現更快速、高精準的患者招募。

03 研究者發起的臨牀實驗

越來越多的生物製藥公司選擇在中國啓動早期臨牀試驗，先廣泛探索多個適應症，再根據初步數據聚焦於最具潛力的少數適應症及特定患者亞羣。這一策略的結果是以更快、成本更低的途徑來獲得臨牀概念驗證數據，這爲進一步的藥物開發指明瞭最佳路徑。

除了中國加速的新藥臨牀試驗審批通道外，研究者和醫療機構已開始重新定義研究者發起的臨牀試驗（investigator-initiated trials, IITs）位。在中國，傳統的IIT模式已被革新。一種新型協作模式應運而生：研究者敏銳捕捉到難治性或缺乏有效治療手段的患者的臨牀需求後，主動向所在醫院申請開展試驗，並與生物製藥企業攜手設計研究方案。在工業界合作方的指導下，通常由經驗豐富的企業研究人員與臨牀CRO共同執行嚴格的監察、數據管理與分析。此類IITs已成爲獲取藥物在人體中早期療效與安全性信號的重要途徑。

在中國，細胞與基因療法（cell and gene therapy, CGT）領域存在一個獨特機遇：IIT可用於此類前沿療法的探索。對於已完成充分的動物良好實驗室規範（Good Laboratory Practice，GLP）毒理學研究及其他安全性數據積累、具備臨牀試驗申請條件的CGT產品，可通過醫院及機構倫理委員會（而非國家藥監局）的審批後開展人體試驗（例如針對晚期癌症患者）。這類研究通常依託實驗室生產的良好生產規範（Good Manufacturing Practice，GMP）級產品，在單一大型醫院內對有限患者羣體進行，從而顯著縮短試驗週期並降低研發成本。

IITs的目標不是獲得監管批准，而是通過以最有效的方式評估治療反應和安全性特徵，來降低臨牀開發風險。早期數據指導後續試驗的更好設計，以提高其成功率。這些試驗產生了關於在人體中的靶點結合、潛在藥效學生物標誌物以及早期療效和安全性信號的數據。它們也被用於探索新適應症、藥物再利用以及患者分層策略。IITs還用於開發新的生物標誌物和檢驗藥物的作用機制。

北京大學第三醫院樊東昇教授團隊與人工智能藥物研發公司英矽智能及專注中樞神經系統藥物開發的生物技術公司4B Technologies合作開展的一項針對肌萎縮側索硬化症的IIT，便是典型案例。該試驗驗證了藥物FB1006（一款通過老藥新用策略開發的ALS治療藥物）的臨牀療效，其針對ALS的新型治療機制正是由英矽智能通過人工智能靶點識別算法所發現的。從最初篩選出28個潛在靶點開始，團隊藉助ALS-TRC，在不足兩年內完成了109名潛在受試者的招募。隨後，研究採用人工智能輔助腦電圖分析工具進行患者分層，最終篩選出64名更可能對藥物產生應答的受試者。此外，團隊創新引入多種“數字生物標誌物”（digital biomarkers）用於藥效評估，包括基於人工智能算法的腦電圖、肌電圖及語音分析。初步分析數據顯示，FB1006能延緩患者運動功能衰退並改善其生活質量，而人工智能輔助的腦電圖與語音分析結果被證明比傳統臨牀評分更具敏感性。值得注意的是，該研究從靶點發現到臨牀研究完成的總時長不足三年。

中國的創新型的研究者發起試驗並非藥物開發的終點，而是一次對傳統研發路徑的精巧優化——旨在高效驗證初步概念，從而爲後續需鉅額投入的註冊性臨牀試驗鋪平道路。

04 人工智能

去年早些時候，中國的DeepSeek平臺使得在成本僅爲20萬美元的服務器上構建和部署大型語言AI模型成爲可能。相較於昂貴的第三方雲端軟件，本地化部署不僅成本可控，更提供了更高安全性和隱私保障，從而加速了人工智能在中國醫療健康領域的落地應用。如今，中小型生物技術企業已能自主開發定製化的AI工具。

AI已在臨牀研發領域展現出顯著的生產力提升作用。當前的應用實例涵蓋了醫學文稿撰寫、臨牀數據處理與統計分析輸出生成、醫學審閱與監查流程優化、訪視報告生成、實驗室常規管理，以及嚴重不良事件的自動覈對，即比對電子數據採集系統與安全性數據庫的信息。儘管現有AI應用已爲臨牀開發帶來明顯效益，隨着Kimi及其他中國競爭者進入市場，更多可負擔的創新AI解決方案有望加速落地。

經濟高效的AI平臺正迅速推動人工智能應用的普及化，爲藥物發現與開發開闢更快、更高效且成本更低的新路徑。2014至2023年間，中國在生成式AI領域的專利申請量逾3.8萬件，佔全球總量的70%，超過世界其他地區總和的三倍有餘。隨着AI工具與高質量臨牀隊列數據庫的持續拓展，我們有理由期待，更多專屬於臨牀開發環節的創新成果將不斷湧現。

05 聚焦精準醫學

中國始終高度重視人民的特定醫療需求。二十世紀五六十年代至七十年代，爲應對感染性疾病治療及提高畜牧業產量的需求，中國大力發展低成本抗生素產業，現已成爲全球最大抗生素生產國，其出口量佔全球總量的44.5%，同時也是人用與獸用抗生素的最大消費國。隨着慢性疾病（尤其是心血管與代謝性疾病）發病率上升，中國轉而生產可負擔的抗高血壓藥、他汀類藥物及糖尿病治療藥物。當癌症成爲重大公共衛生負擔時，中國迅速跟進歐美日等國的步伐開展腫瘤臨牀試驗，但其研究重點大多集中於已驗證成熟的靶點，以期滿足龐大但仍相對低收入人羣的治療需求。

隨着我們在AI的輔助下對分子層面生物學的理解迅速擴展和加深，這推動了對更精確靶點和有效干預措施的探索，更好的診斷學將在爲最可能從特定療法中獲益的患者亞羣帶來根本改善的療效方面發揮關鍵作用。同時，精準醫療的靶向獲益將完全依賴於全新的遞送工具以及成本效益高的生產製造。

生物標誌物是早期檢測和靶向治療的關鍵之一。在癌症生物標誌物研究中，中國在發表的期刊文章和專利數量上領先，其貢獻超過排名其後的四個國家，美國、德國、韓國和日本的總和。

但這僅是揭示中美創新路徑根本差異的冰山一角。細胞外囊泡（Extracellular vesicles, EVs）領域恰能凸顯這種差異：這類包含外泌體與微囊泡的新型載體，正在成爲診斷、治療及精準藥物遞送的前沿工具。中美兩國雖共同推進該領域發展，其創新生態卻各具側重：中國廣泛聚焦於利用EVs進行早期檢測與治療，解決規模化生產的複雜工藝問題。美國企業則主要投資EVs作爲靶向遞送載體的開發，並致力於建立嚴格的生產質量標準體系。值得關注的是，中國對CGT實施的雙軌制監管體系覆蓋EV產品，截至2023年已有40項相關產品獲國家藥監局快速通道資格，另有部分項目通過IIT開展探索，再推進IND或新藥申請註冊。這種監管彈性與美國或歐洲將EVs統一歸類爲新型生物製品的監管環境形成鮮明對比。

中國採用更廣泛且靈活的監管策略，並積極嘗試EV等前沿技術路徑，這有助於推動創新快速落地。通過加速將診斷技術或EV相關療法從實驗室轉化至臨牀，尤其是在國內疾病負擔重的領域實現可負擔的廣泛應用，這種模式很可能催生重要的醫療突破。

06 借力新模式

迄今爲止，美國憑藉其深厚的科研能力、無與倫比的融資體系以及高藥價帶來的投資回報預期，始終保持着在生物技術創新領域的領導地位。然而，鑑於臨牀試驗佔藥品開發總成本的70%至80%，利用最快、最具成本效益和最有效的開發路徑變得至關重要。

如今，中國已在嵌合抗原受體T細胞療法（chimeric antigen receptor -T cell，CAR-T）和CGT的臨牀開發領域取得引領地位。這一轉變正是近期美國食品藥品監督管理局召開該領域頂尖科學家會議的核心議題。會議上，CAR-T細胞療法先驅卡爾·朱恩（Carl June）總結了這一趨勢：“一個日益普遍的現象是……我們在實驗室開發出前景廣闊的細胞與基因療法新策略，卻只能眼睜睜看着它率先在中國進行臨牀試驗。”他進一步指出，“爲何研究人員越來越多地將試驗轉向海外？簡而言之，美國的流程已變得過於緩慢、昂貴且僵化，而其他國家爲創新提供了更便利的環境。”

挑戰遠不止於CGT領域。美國食品藥品監督管理局前局長Scott Gottlieb多次提出相似觀點：“美國企業面臨的核心挑戰在於，獲取FDA一期臨牀試驗批准的流程漫長且成本高昂。由於在中國啓動首次人體臨牀試驗更爲簡便，中國生物科技公司便能夠更快獲取最具潛力的化合物的相關數據，從而對美國企業形成競爭優勢。"他進一步指出，"中國生物科技企業能迅速將實驗性分子推入早期患者試驗，快速驗證其是否命中預設的生物學靶點，並根據需要優化分子結構。這是一種‘以快制勝’的創新模式。”

與中國其它產業的發展軌跡相似，中國的生物製藥產業正在經歷一場或將惠及全球患者的深刻轉型。激烈的國內市場競爭，勤勉務實的工作文化、政府在政策層面的協同引領、持續推進的法規優化流程以及多渠道的金融扶持，共同催生了一個高度整合的創新生態——貫通了從分子設計、臨牀前研究、臨牀開發到生產製造的全鏈條。製藥企業與醫院體系、學術機構、CRO、地方政府及以國家藥監局爲代表的中央衛生監管部門形成了緊密的協同網絡，共同推動創新加速。這一能力向全球所有企業開放：無論是親自在中國開展早期臨牀試驗，與創新型中國生物技術公司合作，抑或直接引進那些已通過臨牀數據完成風險驗證的創新分子，皆可借力這一蓬勃發展的生態系統，共赴科學與健康的未來。

（本文是由譚凌實、Ken Song 、魯白爲Nature Biotechnology撰寫的評論文章，文章原名：中國在轉化醫學領域的創新：重新思考早期臨牀開發（China’s innovation in translational medicine: rethinking early-stage clinical development）

文章原文見：
https://www.nature.com/articles/s41587-025-02998-x