他們從細胞死亡中尋找治癒疾病的希望，在上海摘得千萬大獎

今天（9月10日），2026年世界頂尖科學家獎（頂科獎）“生命科學或醫學獎”揭曉，袁鈞瑛、王曉東、邵峯、維什瓦·迪克西特4位科學家因“闡明不同類型程序性細胞死亡的分子通路，揭示該通路對各類生理功能及疾病發病機制的調控作用”共同獲獎。

四位獲獎者中，滿頭銀髮、步履帶風的袁鈞瑛最爲閃亮。這不僅因爲她是細胞凋亡領域的開拓者，更因爲這位上海女孩1982年從上海走出去，2020年又回到上海實現自己的科研理念。今天，她在上海獲得這份由上海發起並頒發的國際性大獎，意義非同尋常。

“其實，我對獲獎並不那麼在意。”當記者向袁鈞瑛表示祝賀時，她正爲自己在該領域的最新發現撰寫論文，“這是我回到上海才獲得的新發現，真正讓我興奮的發現！”她希望，能儘快將這些發現用於治療疾病，幫助更多患者。

未知死，焉知生

上世紀80年代初，袁鈞瑛剛開始在美國哈佛大學攻讀博士時發現，細胞死亡是一個很有趣但是很少有人研究的問題。當時，她問遍哈佛所有相關實驗室，無人在研究細胞死亡。

在一個學術報告中，她瞭解到麻省理工學院（MIT）的霍維茨教授在研究線蟲的細胞發育譜系，發現線蟲的發育過程中有131個細胞會固定死亡。於是，袁鈞瑛向哈佛申請去MIT做博士論文。就是那篇博士論文，讓她在線蟲發育過程中發現了細胞程序性死亡，第一次證明細胞“自殺”的存在，並同時發現線蟲中調控凋亡的關鍵基因。這些發現爲她的導師霍維茨教授獲得2002年諾貝爾生理學或醫學獎作出了重要貢獻。

1990年，博士畢業後的袁鈞瑛很快在哈佛的麻省總醫院建立了自己的實驗室。在那裏，她發現線蟲中調控凋亡的一個基因CED-3編碼一種蛋白酶，與人體內同源的半胱天冬酶極爲相似，並證明半胱天冬酶的活化會導致哺乳動物細胞“自殺”。1993年，這篇論文發表在《細胞》上，這是袁鈞瑛實驗室的首篇論文，第一次揭示了哺乳動物細胞凋亡的分子機制。

（圖片由AI生成）

幾年後，華人科學家王曉東在科研生涯起步不久，開發出了一套精巧的生化體系，用以解析細胞凋亡事件的起始階段。他發現，受到紫外線或抗癌藥物刺激的細胞，會釋放線粒體外膜蛋白細胞色素c，而已知的凋亡調控蛋白BCL-2能阻止其逸出；釋放出的細胞色素c會介導“凋亡小體”組裝，激活半胱天冬酶，驅使細胞走向死亡。

此後，袁鈞瑛進一步發現哺乳動物細胞還可主動調控細胞壞死，並將這一過程命名爲“細胞程序性壞死”，打破了教科書上關於細胞壞死是被動性死亡的陳舊觀念。同時，她發現了調控細胞程序性壞死的關鍵上游基因RIPK1——它的活化會引發細胞壞死性裂解並誘發炎症，與腦卒中、多發性硬化症、漸凍症和阿爾茨海默病等密切相關。王曉東的進一步研究又揭示了調控細胞程序性壞死的下游關鍵基因RIPK3和MLKL。

邵峯與維什瓦·迪克西特則闡明瞭與病原體感染相關的細胞焦亡：2015年，兩人以背靠背論文證明，半胱天冬酶切割焦亡素前體，後者嵌入細胞膜形成孔道、釋放細胞因子，構成宿主抗感染的保護機制。控制焦亡的關鍵基因caspase-11則是袁鈞瑛在上世紀90年代末發現的。

就這樣，4位科學家相繼前行、通力協作，將程序性細胞死亡從形態學描述推進到明確的分子機制，爲膿毒症、自身炎症性疾病、神經退行性疾病和腫瘤提供了全新治療策略。

回到上海，實現科研理念

4位獲獎者中，袁鈞瑛與上海的緣分最深。她出生於上海一個醫學世家。1977年，她全憑自學成爲當年上海高考理科狀元，進入復旦大學生物化學專業。1982年，她通過中美聯合培養生物化學類研究生計劃成爲首屆赴美博士生。

初到哈佛，袁鈞瑛曾因不敢出門而靠一盤水果撐了3天。不過，比起生活的不適應，美國的博士課程帶來的挑戰更嚴峻。此後，在克服聽課、讀文獻等困難後，她的科研思維變得格外活躍。

1989年，袁鈞瑛博士畢業後直接成立獨立實驗室，1996年晉升爲哈佛醫學院副教授，2000年成爲哈佛醫學院首位亞裔女性終身教授。2017年，她當選美國科學院院士——當年新晉院士中，她是唯一出生於中國大陸的科學家。

然而，故鄉始終是袁鈞瑛心中最深的牽掛。2012年，她回到上海，開始組建中國科學院生物與化學交叉研究中心，並於2020年全職回國，擔起交叉中心創始主任的重任。“對我來說，最重要的是要把事情做出來。”袁鈞瑛所說的“做出來”，是要讓實驗室裏的科學發現真正變成治療疾病的有效手段。

袁鈞瑛與生物與化學交叉中心學生在一起

回國後，袁鈞瑛讓這個“從實驗室到臨牀”的理念在交叉中心生根發芽。這裏像一個“科研特區”：打破傳統學科壁壘，讓不同專長的生物學家與化學家並肩作戰；給年輕人5到10年長週期穩定支持，不以“快成果”論英雄，鼓勵他們瞄準難題“坐冷板凳”；團隊不靠硬制度管理，倡導以目標驅動、交叉合作、主動協同的創新文化——目的只有一個：通過基礎研究解析疾病機理，並將其應用到臨牀，爲迄今醫生還束手無策的神經退行性疾病提供新的有效治療方法。

最令袁鈞瑛自豪的發現，正是在上海做出的：細胞因子RIPK1不僅介導程序性壞死，在細胞尚未死亡時還能介導神經炎症，與阿爾茨海默病、糖尿病等密切相關。“這爲RIPK1抑制劑的開發開闢了全新路徑，非常令人興奮。”她說，圍繞這個原創靶點，團隊已成功開發新一代抑制劑，準備啓動臨牀試驗。

袁鈞瑛在與同事探討科學問題

經過十幾年悉心培育，從基礎研究通向臨牀藥物的成果正在交叉中心湧現：基於對帕金森病致病蛋白的研究，研究員劉聰與譚立合作研發的“氟-18標記FD4”核藥已進入臨牀一期；陳椰林團隊發現艾司氯胺酮抗抑鬱靶點後，迅速推進無致幻副作用的快速抗抑鬱新藥研發，臨牀一期試驗進展順利……幾年間，中心已孵化出思努賽生物、申生元醫藥等5家估值過億的原創新藥企業，“基礎研究—技術突破—臨牀轉化”的良性循環轉動起來。

袁鈞瑛說：“比起獲得頂科獎，這些收穫更讓我高興，我的科研理想正在上海變成現實。”