新華醫院《自然》發文：腦內“精準修錯”或改寫自閉症治療困境

以自閉症爲代表的神經發育性疾病，困擾着無數家庭，長期以來“無藥可用”的困境讓患者家庭揹負沉重的身心與經濟壓力。北京時間2月19日凌晨，國際權威學術期刊《自然》在線發表一項重磅成果，爲這類疾病的基因治療帶來突破性進展。該研究驗證了腦內精準基因編輯的可行性，更讓全球神經發育疾病患者家庭看到了治療的曙光。

鎖定“元兇”，單基因缺陷背後的發育困局

此次研究聚焦的Snijders Blok–Campeau綜合徵（SNIBCPS），是一種典型的神經發育性疾病，其“罪魁禍首”已被明確——CHD3基因的突變。就像一本生命“說明書”中某個關鍵段落出現了錯字，這個基因的異常會導致兒童神經發育發育障礙，患者出現自閉症特徵、全面發育遲緩、語言障礙、智力障礙及肌張力低下等一系列問題。長期以來，由於病因複雜、靶向困難，該病始終缺乏針對性治療方法。

針對臨牀中已明確的CHD3-R1025W熱點高頻突變，研究團隊首先構建了人源化的突變小鼠模型。這些小鼠完美復刻了患者的核心症狀，出現了社交回避、重複刻板動作、認知遲鈍、發聲異常以及運動不協調等行爲異常，爲後續治療研究搭建了精準的“疾病模擬平臺”。幸運的是，儘管SNIBCPS症狀繁雜，但病因和靶點清晰，爲後續“精準開鎖”的基因編輯治療奠定了基礎。

要從根源上解決問題，關鍵在於精準修復那個“出錯”的基因位點。研究團隊創新性地設計了一款新型腺嘌呤鹼基編輯器——TadA- embedded adenine base editor（TeABE），它就像一位專爲修復該基因缺陷而生的“精密工匠”。

與傳統基因編輯技術可能造成DNA雙鏈斷裂的“粗獷操作”不同，這款“工匠”能精準識別並將突變的A·T鹼基對修復爲正常的G·C鹼基對，整個過程如同在書頁上修正單個錯字，不會破壞DNA的整體結構，大幅降低基因編輯過程中可能出現的基因組紊亂風險。

爲了找到最優質的“修復方案”，研究團隊在細胞水平上對數十種引導RNA（sgRNA）與編輯器的組合進行了篩選，最終鎖定了編輯效率最高、“誤改”風險（脫靶效應）最低的組合。

患病小鼠療效顯現，重獲正常社交與認知

在完成實驗室篩選後，研究團隊通過尾靜脈注射的方式，將這款定製“基因編輯器”送入突變小鼠體內。令人振奮的是，編輯器成功抵達小鼠多個腦區，實現精準的靶向修復，且幾乎沒有對周圍正常基因造成影響。

更關鍵的是，隨着CHD3蛋白水平顯著恢復，小鼠的行爲異常也得到直接改善。在三箱社交實驗中，原本回避同伴的小鼠開始主動與同類互動；在新物體識別實驗中，它們能清晰分辨新物體與熟悉物體，認知缺陷得到緩解；在巴恩斯迷宮學習實驗中，其學習和記憶能力也恢復正常。同時，小鼠的運動能力也同步提升，肌張力增強，原本不協調的步態變得穩健。

跨物種實驗邁出臨牀關鍵一步

基因治療的臨牀轉化，安全性是重中之重。爲了確保這款“基因編輯器”的安全性，研究團隊通過GUIDE-seq技術在全基因組範圍內“排查”可能的脫靶位點。結果顯示，在人類細胞中潛在的脫靶位點編輯率均低於1%，在小鼠腦中這一數值更低，幾乎可以忽略不計。此外，研究團隊還對編輯過程中可能產生的次要突變進行了功能驗證，確認這些微小突變不會影響CHD3蛋白的正常功能，進一步爲治療的安全性築牢了防線。

要讓基因治療真正走向人類臨牀，還需證明其在更接近人類的動物模型中同樣安全有效。爲此，研究團隊在非人靈長類（獼猴）模型中開展了鞘內注射AAV9-TeABE實驗。結果顯示，編輯器在獼猴腦內高效表達並完成拼接，成功檢測到明確的鹼基編輯活性。這一成果證明了該技術具備跨物種應用的可行性，更爲後續臨牀試驗積累了充足的前期數據。

研究人員坦言，從動物模型到人類臨牀治療，還有很長的路要走。目前，研究團隊已在規劃下一步實驗，包括優化編輯器結構、探索更安全的遞送方式、建立人源類器官疾病模型以及構建大型動物長期安全性評價體系等，希望不久的將來，基於鹼基編輯的基因治療策略將爲更多神經發育疾病患者帶來希望。

這項研究由上海交通大學醫學院附屬新華醫院發育行爲兒童保健科及教育部-上海市環境與兒童健康重點實驗室教授李斐、副研究員楊侃團隊，與上海交通大學醫學院松江研究院仇子龍教授團隊、復旦大學腦科學轉化研究院研究員程田林團隊和中國科學院分子細胞科學卓越創新中心李勁松院士團隊合作完成。