給小鼠喂錯飼料，竟敲開新發現大門？下一代益生菌要來了

實驗室裏的小鼠（圖/新華社發）

2016年，我有幸進入美國微生物學家及免疫學家丹尼斯·卡斯帕的實驗室開展博士後研究。當時，該實驗室正利用無菌小鼠模型系統，對53種人體腸道代表性共生菌株的免疫調節能力進行評估，並積累了大量宿主免疫表型數據。

經過數年的篩選評估，研究發現，除日本科學家本田賢也實驗室發現的梭菌外，腸道內的擬桿菌也是誘導Treg細胞（調節性T細胞）的重要菌株。基於這些實驗結果，我的主要工作是研究不同類型的共生微生物如何通過效應分子調控腸道中Treg細胞的分化、發育和功能。

一次疏忽敲開新發現大門

腸道中，食物中的天然營養元素如維生素A等，可能具有免疫調控功能。我們常通過定製小鼠飼料來研究這些成分在微生物非依賴情況下所發揮的作用。

但當時我並未意識到，不同小鼠飼料的基本組成差異足以影響微生物與免疫系統的相互作用。由於一次實驗設計上的疏忽，我訂購了一種與普通小鼠飼料不同的半化學合成飼料。這種飼料爲小鼠提供的總熱量與普通飼料相當，但其成分遠不如普通飼料多樣複雜。

當時，我並未觀察到預期的實驗結果，卻意外發現這種飼料本身能降低腸道內Treg細胞的水平。由於這些飼料並非營養元素缺乏型飼料，我由此猜想：飲食、微生物和免疫系統三者的相互作用，可能是驅動宿主黏膜免疫應答反應的核心，而其背後的分子相互作用網絡則是維持機體免疫力的基礎。

共生菌幫助腸道“維穩”

隨後，我調整了研究策略，並很快發現，這種半化學合成飼料導致小鼠肝臟膽汁酸分子合成減少，進而使得腸道膽汁酸水平下降。而擬桿菌和梭菌都具有代謝宿主膽汁酸的能力，它們產生的膽汁酸代謝物具有信號分子的作用，其中包括維持腸道Treg細胞水平的作用。

當我利用擬桿菌基因編輯工具敲除這些細菌中的膽汁酸代謝通路後，它們不僅喪失了代謝宿主膽汁酸的能力，其對Treg細胞水平的維持作用也隨之消失。這也證明共生菌可通過膽汁酸代謝參與到腸道Treg細胞的穩態維持。

同樣，飲食結構的改變導致腸道內總膽汁酸水平下降，進而使得這些細菌代謝產生的膽汁酸分子水平降低並導致Treg細胞水平下降。

基於類似的思路，我們也很快發現了一類被統稱爲乳酸菌的共生微生物對膳食不飽和脂肪酸（如亞油酸）的生物轉化作用。它們可將膳食來源的不飽和脂肪酸轉變成多種脂肪酸異構體，如共軛亞油酸等。

（圖/Pixabay）

這種特殊的脂肪酸分子能夠作爲信號分子調節腸道上皮內T淋巴細胞的活性和功能，從而幫助宿主抵禦病原體入侵，維持腸道黏膜屏障的完整性。

助力研發微生物組新藥

由於共生菌與人體健康之間存在的密切關係，相關產品受到市場青睞。目前，共生菌產品開發主要聚焦天然菌株資源的挖掘及活菌製劑的研發。未來，藉助新型微生物基因編輯技術，有望培育出更安全、效果更好的益生菌株。比如，可通過基因編輯去除菌株天然攜帶的抗藥基因等不利因子，進一步增強其生物安全性，或通過改造其特定基因功能元件，精準賦予菌株更強的免疫或代謝調節能力。

2021年，我回到國內，在中國科學院分子細胞科學卓越創新中心組建了自己的實驗室。秉承卡斯帕實驗室多學科交叉的研究風格，我的實驗室綜合運用多種研究手段，構建人體微生物組精準操控技術體系，以系統研究各類微生物來源的生物活性小分子調控宿主黏膜免疫應答的分子機理。我們希望，這些基礎研究發現和技術平臺開發能夠助力研發下一代益生菌產品或微生物組藥物。