“無藥可治”的乳腺癌患者有了新希望，上海創新方案令治療有效率提高近4倍
乳腺癌是目前全球女性發病率最高的惡性腫瘤。其中，約佔乳腺癌總體人羣15%左右的三陰性乳腺癌，因惡性程度高，素有最“毒”乳腺癌之稱。以PD-1抑制劑爲代表的免疫療法已成爲三陰性乳腺癌的重要治療手段，然而，超過50%患者會發生免疫治療耐藥。今天（6月25日），復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺外科邵志敏教授、江一舟教授團隊在《自然·醫學》（Nature Medicine）發表最新研究成果：首次明確肥大細胞可以逆轉最“毒”乳腺癌免疫耐藥困境。
該團隊基於AI技術，整合528例三陰性乳腺癌患者多模態信息。復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺外科主任兼大外科主任邵志敏教授表示，該研究爲免疫治療耐藥後“無藥可治”的三陰性乳腺癌患者提供精準治療新希望。
首次鑑定既往被忽視的抗原呈遞肥大細胞
邵志敏教授介紹，腫瘤生態對腫瘤的分子生物學行爲和治療響應有重要意義，三陰性乳腺癌的微環境相較其他亞型的乳腺癌更復雜，從而導致治療策略更難以制定。對於抗PD-1免疫治療耐藥的研究更是三陰性乳腺癌治療的重要挑戰。
肥大細胞是人體免疫細胞的一種，主要位於黏膜等機體屏障組織，發揮重要的免疫調節功能。既往研究發現，肥大細胞在不同腫瘤中的特徵存在巨大差異，即便在同一種腫瘤中也存在不同表型。在三陰性乳腺癌領域，肥大細胞是否參與腫瘤進展，是否影響腫瘤免疫逃逸，如何幹預？尚無研究深入闡明。
基於這一思考，邵志敏、江一舟研究團隊結合AI技術與多模態數據分析，整合來源於亞洲、歐美人羣患者的多維度信息，構建首個匹配免疫治療療效的初治三陰性乳腺癌高分辨率檢測隊列。
研究首次揭示其在不同人羣中穩定存在3種獨立功能狀態：代謝旺盛、致敏激活以及抗原呈遞。其中，抗原呈遞狀態的肥大細胞浸潤水平與抗PD-1免疫治療臨牀獲益顯著相關。
爲深入探究該機制，研究團隊通過對細胞空間定位的精確解析發現，抗原呈遞肥大細胞在三陰性乳腺癌微環境的三級淋巴樣結構中顯著富集，與腫瘤特徵響應性T細胞具有緊密的空間互作。抗原呈遞的金標準體外研究模型OT-II、OT-I進一步證實，抗原呈遞肥大細胞可以發揮抗原吞噬、加工、呈遞的全鏈條功能，激活腫瘤特異反應性T細胞。
耐藥患者治療有效率大幅提升
爲探索抗原呈遞肥大細胞的靶向治療價值，研究團隊在充分論證該種細胞具有免疫激活潛力後，納入484例三陰性乳腺癌患者，發現無論對原發性、轉移性患者，基線腫瘤抗原呈遞肥大細胞浸潤均爲抗PD-1免疫治療獲益的獨立預測因素。
隨後，團隊關注到抗原呈遞肥大細胞相比其他肥大細胞亞羣，表現爲過敏表型較弱、細胞發育較晚的特徵，結合6種小鼠模型、超過100例人源患者類器官混合培養模型，在2個基因背景的實驗平臺進行平行、重複論證，發現臨牀常用的抗過敏藥物——色甘酸鈉具有促進抗原呈遞肥大細胞功能、逆轉免疫治療耐藥的潛在應用價值。基於此，研究團隊啓動“復興”（Renaissance）臨牀研究平臺。
在納入該項研究的患者中，100%接受過免疫治療、100%接受過紫杉類化療藥物、90%接受過抗血管靶向治療、40%具有超過3處的轉移竈、30%接受過2線以上治療，目前在臨牀上認爲幾乎“無藥可治”。既往開展的各項臨牀試驗中，這類患者接受後線治療的有效率僅爲約10%；而聯合使用色甘酸鈉的靶免聯合方案的腫瘤客觀緩解率高達50%，治療有效率提高近4倍。
“針對潛在的創新分子或抑制劑開發可以實際臨牀應用的藥物，常常需要數以10年計”，復旦大學腫瘤醫院副院長江一舟教授表示，“目前長週期的藥物研發鏈條下，在明確腫瘤耐藥分子機制的基礎上，應用現有的藥物打出‘組合拳’，是臨牀上最經濟、高效的方案。‘復興’平臺是目前國際上首個針對免疫治療耐藥三陰性乳腺癌患者的新藥/新方案應用平臺，核心目的是將在基礎研究中發現的具有創新應用潛力的治療策略實現臨牀轉化，從而真正讓患者獲益。研究中，色甘酸鈉聯合治療方案獲得可喜結果，後續有望實現快速的臨牀應用。”
搭平臺，推動新藥物、新方案應用
邵志敏教授領銜團隊早在十餘年前便致力於破解三陰性乳腺癌精準治療難題，自主研發建立三陰性乳腺癌“多基因預後模型”，建立全球最大的三陰性乳腺癌多組學隊列、繪製出全球最大的三陰性乳腺癌基因圖譜……研究團隊利用基礎研究發現的新思路、新靶點，實現了從基礎到臨牀新方案的初步探索，並搭建中國特色乳腺癌轉化研究平臺，推動新型藥物和新型技術的研發；將轉移性三陰性乳腺癌患者一線治療的治療有效率提高至同期國際最高的81.3%。
此次三陰性乳腺癌“復興”研究平臺的建立，打通既往基礎研究與臨牀應用之間的壁壘，進一步指導三陰性乳腺癌精準免疫治療的臨牀實踐。
邵志敏教授表示，腫瘤醫院還牽頭成立了乳腺癌精準治療協作組（BCTOP），旨在協作開展多中心乳腺癌精準治療的臨牀研究，推進醫產融合，搭建中國特色乳腺癌轉化研究平臺，有望誕生更多中國原創方案造福全球廣大乳腺癌患者。
復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺外科吳松陽、金希、劉引爲本論文共同第一作者，邵志敏、江一舟爲共同通訊作者。
