尿酸危機，席捲中國
中國人的尿酸水平在快速升高。
一項納入了200多萬人的研究顯示，從2001年到2017年，中國大陸15歲以上人羣高尿酸血癥（HUA）的患病率從8.5%攀升到了18.4%，翻了一倍多，華南更是“重災區”。
很長一段時間內，人們只知道長期尿酸高，痛風和腎結石的風險會增加。但隨着醫學研究的不斷深入，尿酸升高與其他慢性病的關聯開始浮現。
這是一個重要的公共衛生問題。中國人的尿酸爲什麼越來越高了？又是什麼造成了地區差異？我們試圖揭開這個問題的一角。
中國高尿酸地圖
大多數高尿酸血癥患者沒有症狀，得知自己尿酸升高，常源於一張體檢單。在人們模糊的印象中，近些年來查出尿酸升高的人越來越多。
這並不是錯覺。2021年發佈的一項研究中，研究者分析了177項研究、200多萬人的數據，發現2001年時，中國大陸15歲以上人羣高尿酸血癥的患病率還在8.5%，到了2017年，數值攀升到了18.4%，不到二十年翻了一倍多。
2022年發佈的另一項全國性調查也得出了驚人的結果。利用中國營養與健康監測數據、納入了52627名受試者，該調查發現我國18~59歲成年人高尿酸血癥預計的總體患病率爲15.1%，意味着每20個成年人中，有接近3人尿酸異常。
這是總體的趨勢。如果更爲細緻地分析，則會發現尿酸升高的情況在不同地區存在着差異。
中國是世界上最大的發展中國家，14億人分佈在廣袤的土地上。在上述涉及200多萬的人研究中，研究者進一步將中國大陸劃分爲了7個地區，東部、北部、中部、南部、西南、西北和東北（見下圖）。其中以兩廣爲代表的華南地區，和以雲貴川藏爲代表的西南地區，高尿酸血癥的患病率領跑全國，分別爲25.5%和21.2%。
華南地區和西南地區，15歲以上人羣高尿酸血癥的患病率領跑全國丨原圖：參考資料1
極高值出現在廣東省，15歲以上人羣患病率達到42.2%。在另一項針對廣東省東莞市清溪地區2940名健康體檢人羣的調查中，男性血尿酸異常檢出率更是高達51.89%，研究者直稱“尿酸升高威脅着清溪地區人羣健康”。
數據揭示着中國人高尿酸的現實。根據《中國高尿酸血癥相關疾病診療多學科專家共識（2023）》，在中國，高尿酸血癥已成爲僅次於糖尿病的第二大代謝性疾病。
當平衡被打破
人體內的尿酸，主要始於一種叫做“嘌呤”的有機物。
嘌呤有兩種來源。一種是“系統自帶”的，自人出生起就存在於體內，是遺傳物質DNA和RNA的重要組成成分。一種是外來的，當人們攝入含有嘌呤的食物時，它們隨之進入體內。
在健康人體內，肝臟會把多餘的嘌呤處理掉，此過程中便會產生尿酸。作爲代謝廢物的尿酸可溶於血液，約有2/3通過腎臟排出，其餘1/3則通過消化道。
正常情況下，人體內尿酸的產生和排泄維持着動態平衡。但很多因素能打破這個平衡，使得尿酸生成過多或者排泄減少，從而升高人體內的尿酸值。
正常嘌呤飲食情況下，成人在不同兩天測得的空腹血尿酸水平均超過420μmol/L（7mg/dL），即可被診斷爲高尿酸血癥。
生理因素中，年齡和性別對於尿酸水平的影響是明確的。
隨着年齡的增加，腎臟的結構和功能會發生變化，過濾能力也會生理性減弱。大約從30~40歲開始，腎小球濾過率每年大約減少1ml/min/m2。這種自然變化，會升高人體的尿酸值。
男性通常比女性更容易尿酸高。從青春期開始，男性的尿酸開始普遍高於女性；在50歲以前，男性高尿酸血癥的患病率約是女性的2~4倍，50歲之後，兩性間的差距開始縮小。
成年男性通常比女性更容易尿酸高（藍線爲男性，紅線爲女性）丨原圖：參考資料1
雌激素被認爲是造成性別差異的主要原因。雌激素能影響腎臟的清除和重吸收等功能，其高低與尿酸水平呈現負相關。由於第二性徵的發育、激素的不同，尿酸水平在青春期開始出現性別差異。這也是爲何，成年男性尿酸普遍高於同齡女性，但絕經後女性人羣與男性的差距逐漸縮小。
社會在變化，我國人口預期壽命增加、老齡化加劇，加上健康體檢的普及度變高，比如覆蓋率更高的職工體檢、特殊人羣福利性檢查等，被檢出尿酸升高的人羣比例自然也會隨之增加。
但這還不足以成爲中國人尿酸水平迅速增高的原因，更解釋不了地區差異，這背後還有更多的因素在“發力“。
遺傳和生活方式的“雙重打擊”
家族和雙胞胎研究是兩種常用的遺傳學研究方法。前者觀察具有血緣關係的家庭成員，後者比較同卵或異卵雙胞胎，以發現疾病或症狀與遺傳的關係。通過這兩種方法，研究者們發現，人羣中血尿酸水平的差異，有25%~60%是遺傳因素決定的。
全基因組關聯分析（GWAS）是一種研究大量個體的基因組，以找出與特定疾病或性狀相關的遺傳變異的方法。利用該方法，目前已發現多個與高尿酸血癥和痛風相關的基因，有研究者甚至在中國漢族人羣中，發現了特有的易感基因RFX3和KCNQ1，它們可能直接或間接引起高尿酸血癥和痛風。
可見從遺傳學角度來看，中國人並沒有特定的基因優勢來“免疫”高尿酸血癥和痛風。
不同人羣易感位點的比較，其中RFX3和KCNQ1（該基因同時也是糖尿病易感基因）爲中國特有丨參考資料7
尿酸升高是一個全球性的健康問題。上世紀七八十年代開始，美國、日本等發達國家就經歷了尿酸水平普遍上升的情況，人羣高尿酸血癥患病率一度超過20%。但得益於較早發現並重視這一現象，近年來這些國家高尿酸血癥的患病率已經開始趨於穩定。
相比之下，中國人羣的患病情況呈現出獨有的特點。首先，患病率開始上升的時間較晚，但增長迅猛；其次，年輕化趨勢明顯，在一項針對54580名兒童青少年的彙總研究中，我國3~19歲兒童青少年高尿酸血癥的患病率從2009~2015年間的16.7%上升到了2016~2019年間的24.8%，甚至高於美國、韓國兒童青少年的同期患病率。
如此迅速的發展，跟生活方式的變化脫不開關係。除了遺傳因素，目前醫學界普遍認可，生活方式會影響尿酸水平，比如飲食習慣。
一些食物是天然的“升尿酸”大戶，它們要麼本身富含嘌呤，要麼能通過其他途徑讓身體產生更多尿酸。代表性食物包括海鮮中的某些魚類和貝類（鳳尾魚、沙丁魚、鱈魚、龍蝦、貽貝、扇貝等），常見的一些肉類（牛肉、羊肉、內臟等），酒精飲料（尤其是啤酒），以及果糖。
隨着生活水平的改善、物流的發達，我們喫下的這些食物正在增多。
近十年間，我國動物性水產品消費上漲明顯，人均食用水產品消費量增長了33%。成年人飲酒流行率也從2007年的35.7%增加到了2015年的41.3%。還有研究發現，與2002年相比，2018年中國居民紅肉平均攝入量增加了134.3%，含糖飲料（工業果糖的主要應用領域之一）增加了16.1%，兩者的平均攝入量均高於膳食指南的推薦水平。
喫得更多，風險也會上升。來自北京協和醫院的研究者們系統分析了19項研究，發現高尿酸血癥與紅肉、海鮮、酒精、果糖的攝入呈正相關。具體來說，食用紅肉、海鮮、酒精和果糖分別增加了研究受試者24%、47%、106%、86%的高尿酸血癥風險。
有升高風險的生活習慣，自然也有降低風險的習慣，但現實情況是，後者我們做得也不太好。
合理的飲水可促進尿酸排泄。輕體力活動者建議每天飲水1500~1700毫升，高尿酸血癥與痛風的人心腎功能正常時，每天飲水2000～3000毫升。但飲水不足的情況很常見，比如有研究抽樣調查了北京、成都、上海、廣州四個城市成年居民的夏季飲水量，發現1/3的人每日飲水量不足1200毫升。
規律、適量的運動也有利於尿酸的代謝。無論是預防還是改善高尿酸血癥，目前國內外指南都鼓勵運動作爲非藥物療法的重要組成部分，如每週至少進行150分鐘中等強度的有氧運動，這個運動量也是世界衛生組織認爲的“體力活動充足的最低標準”。
但有研究顯示，從2010年到2018年，中國成年人體力活動不足的比例從17.9%上升到了22.3%，18~34歲年齡組增加最爲顯著。可以說，目前至少有超過五分之一的中國成年人，體力活動水平沒有達到上述的最低標準。相比之下，根據《柳葉刀-全球健康》發佈的一項大型研究，在澳大利亞、英國、美國等28個西方高收入國家，2000~2022年成人體力活動不足的情況，呈下降趨勢。
當增加風險的事情幹得更多了，減少風險的事幹得更少了，整個羣體尿酸升高的現象，或許就難以避免了。
地區差異：有的省份咋高成這樣？
在一個家庭裏面，飲食習慣會有相似性；在一個特定地區，飲食習慣也會趨同，形成獨特的地區飲食模式。因此在進一步探索中國高尿酸血癥地區差異的原因時，研究者們也將其與各地飲食文化聯繫了起來。
一種頗爲概括的對應關係是，如果一個地區海鮮攝入豐富、酒文化盛行、紅肉內臟食材多見、高果糖食品流行，那該地方可能面臨着更高的尿酸危機。
以海鮮爲例。中國水產品消費市場裏，廣東省的消費量一騎絕塵。根據推算，我國居民水產品食用消費總量最多的3個省爲廣東、浙江、江蘇。2022年，全國動物性水產品食用消費總量鮮重約4837萬噸，廣東省喫掉了761.20萬噸，佔比15.7%；人均60.15千克，超過了平衡膳食寶塔推薦的攝入量上限（50.23千克/年）。
中國水產品消費市場裏，廣東省一騎絕塵丨參考資料13
中國疾病預防控制中心發佈過一項研究，通過對31個省級行政區189198名成年人進行的代表性調查，發現中國南部地區的飲酒率也是最高的，在過去12個月內，男性飲酒流行率爲69.1%，女性爲28.4%。
2015年中國各省男性過去12個月的年齡標化飲酒流行率丨參考資料14
當然，疾病和症狀的地區差異是個非常複雜的問題，獨特的飲食習慣或許能解釋一部分原因，但無法描述全貌。
實際上，人們對某些食物的偏好，一定程度上也受遺傳因素的影響。科學家們已經發現了一些特定的基因變異，會影響我們是否喜歡某些食物，例如喝酒的習慣，遺傳因素的影響可能在43%到53%之間。可見，一個地區飲食模式的形成不僅僅是靠山喫山、靠水喫水，更是遺傳、環境交織在一起構成的複雜畫面。
地區高發的特定疾病也可能和高尿酸血癥相關。有研究分析了900多萬人的數據，發現中國南部以及西南地區慢性腎病（CKD）高發，廣西、四川兩個省份最爲嚴重，其次是貴州。研究者猜測，遺傳差異加上飲食習慣是這些地方慢性腎病高發的原因，比如西南地區高鈉的熏製肉類消費量大，可能增加腎病的風險。
慢性腎病和高尿酸血癥密切關聯。一方面，高尿酸血癥是慢性腎病的危險因素；另一方面，得了慢性腎臟病，腎臟功能受損也會影響尿酸的代謝。廣西、四川、貴州等地不低的高尿酸血癥患病率，或許也跟特殊的疾病譜有關係。
果糖的甜蜜陷阱
在衆多能升高尿酸的食物中，果糖值得單獨提起。它本身不含嘌呤，容易被忽視。並且果糖的流行，背後離不開工業化、商業化的共同推動。
果糖原本主要存在於水果和蜂蜜中，然而我們喫下的大部分果糖並不是這種天然來源的。1957年，美國生物化學家理查德·馬歇爾（Richard Marshall）和同伴發現了一種酶，可以將玉米糖漿中的葡萄糖通過結構重排轉化爲果糖；大概十年後，日本工業技術研究院的高崎義幸（Yoshiyuki Takasaki）團隊，實現了這種酶的量產。
從此，甜度高、生產成本低、高度濃縮的工業果糖製品登上歷史舞臺，也成了人們攝入果糖的主要途徑。
果葡糖漿便是以果糖爲主要成分的糖漿製品。在含糖飲料、甜品、醬料等超加工食品中，這種成分隨處可見。糖業公司嘉利高（Czapp）2019年時做過一項分析，同樣是甜味劑，果葡糖漿與食糖（白糖、冰糖等）相比價格優勢明顯，分析人員認爲這會刺激工業上繼續加大果葡糖漿的使用量，飲料領域可能發生更多果葡糖漿替代食糖的現象。
2019年時，食糖和果葡糖漿（等糖價）的價差維持在1724元/噸的水平丨czapp.com
根據智研諮詢發佈的行業報告，無論是市場規模、產量還是需求量，果糖在中國市場也都呈上升趨勢，如需求量從2016年的300.3萬噸增長至2023年的約383.93萬噸。但在差不多同一時期，全球其他國家或地區高果糖甜味劑的生產處於停滯或下降局面。
美食環繞、市場向好，但在升高尿酸方面，果糖是一個“甜蜜的陷阱”。
食糖的主要成分是蔗糖，由一個果糖分子和一個葡萄糖分子組成。果糖和葡萄糖是最常見的兩種單糖，除了一些化學鍵不同外，兩者在結構上幾乎一樣。但微小的差異卻讓它們的甜度、在人體內的代謝途徑截然不同。
我們通常使用“相對甜度”這一指標來衡量甜味物質的甜度，其中蔗糖被設定爲基準，甜度值爲100。與蔗糖相比，葡萄糖的相對甜度爲70~80，果糖的相對甜度則高達150~170，在較少的用量下便可達到與蔗糖、葡萄糖同樣的甜度。與此同時，果糖的甜度優勢在低溫環境下會更顯著，比如在0~10℃的環境中，果糖溶液的甜度可以是相同濃度葡萄糖溶液的兩倍以上。
果糖的甜度優勢在低溫環境下會更顯著，因此更受需冷藏、可冷藏超加工食品的“青睞”丨原圖：參考資料22
葡萄糖被吸收進入血液後，主要用於供能，多餘的會以糖原的形式儲存在肌肉、肝臟中，或進入脂肪細胞以備不時之需。果糖進入人體後，則會被運送到肝臟進行代謝。在肝臟中，分解果糖的酶開始工作，一系列複雜過程中會有一種叫做單磷酸腺苷（AMP）的物質形成，而它正是尿酸生成的底物。
果糖在肝臟的代謝丨原圖：intechopen.com
因此攝入的果糖越多，促進合成的尿酸也越多。而加了大量果糖的超加工食品，通常飽腹感差，享樂效益也明顯，這會導致即使生理上我們不需要能量，還是容易忍不住大快朵頤，甚至越喫越想喫，尿酸升高的風險也加大。
飲食中的糖攝入量與一系列代謝性疾病有關，比如異位脂肪堆積、肥胖、心血管疾病等，研究者們認爲這很大程度上可歸因於過量攝入果糖，並且尿酸合成過多可能是重要的中間機制之一。這也讓尿酸和更多慢性疾病的關聯開始浮現。
尿酸與疾病的關聯，遠不止痛風
前面提到，臨牀上高尿酸血癥的診斷界值是420μmol/L（7mg/dL）。這是個頗爲“曖昧”的數值。人體血液中尿酸的飽和濃度就約爲420μmol/L，當超過這個數值，原本溶於血液的尿酸便會以單鈉尿酸鹽晶體的形式析出。
當這些晶體持續不斷地產生、越積越多，便可以沉積在關節以及周圍軟組織，這便是痛風的生理基礎。
早在18世紀末，醫學界就已經發現尿酸和痛風的關聯。作爲現代社會最常見的疾病之一，痛風會造成患者一個或多個關節突發的重度疼痛、腫脹、發紅。它所帶來的痛苦，被描述爲“疼到連牀單的重量都難以忍受”。
在傳統認識中，尿酸升高的風險直指痛風以及腎結石（晶體沉積在腎臟導致）。醫學術語中的“無症狀高尿酸血癥”，指的也是沒有痛風和腎結石相關的表現。但隨着醫學研究的不斷深入，這個傳統認知被打破，越來越多的研究開始揭示高尿酸與其他慢性病的關聯，比如高血壓、糖尿病、肥胖、代謝綜合徵等。
一項納入了18項前瞻性隊列研究、55667名受試者的薈萃分析發現，高尿酸血癥和高血壓的風險增加相關，尿酸水平每升高1mg/dL，高血壓發病風險增加13%。而高血壓又是一系列心血管疾病的風險因素，比如卒中、冠心病。
還有研究者追蹤了9471人，平均隨訪時間2.9年，發現尿酸較高的人，後期患2型糖尿病的風險也相對較高，尿酸水平每升高1mg/dL，調整其他變量後2型糖尿病風險增加9%。該研究甚至還發現，如果一個人的血尿酸水平在一年內增加了30%以上，那麼患糖尿病的風險會增加30%；相反，如果尿酸水平下降了10%以上，那麼糖尿病的風險會減少21%。
多項研究顯示，肥胖和高尿酸之間也關係密切，可能存在雙向關聯。肥胖患者的代謝特徵、飲食習慣等，可能導致體內尿酸增高；而高尿酸血癥也可以通過一系列機制，對血脂代謝產生影響，增加肥胖風險。
尿酸與慢性病之間可能涉及的一系列機制丨原圖：參考資料27
更有研究者分析了中國臺灣人體生物資料庫（Taiwan Biobank）1萬名參與者的數據，發現尿酸可能通過增加血壓、增加甘油三酯（脂肪的組成成分）水平、降低高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）值，來增加代謝綜合徵的風險。
除此之外，不同醫學研究中還陸續發現了高尿酸血癥與非酒精性脂肪性肝病、慢性炎症甚至阿爾茨海默病等的潛在聯繫，雖然充分闡釋因果關係和機制還需要更多時間和研究，但一個基本共識是尿酸這個指標應該得到更多的關注。
祖先的印記，現代的生活
在很多哺乳動物體內，有一種叫做“尿酸氧化酶”的物質，它可以分解尿酸，將其轉變爲水溶性更強的尿囊素，因此更容易被腎臟排出體外。但在人類和一些高等靈長類動物中，這種酶是缺失的。
研究生物演化學的學者們猜測，尿酸氧化酶相關基因的缺乏對人類祖先的生存可能有益。遠古環境惡劣，人類祖先中那些能夠長時間忍受能量短缺的個體，更有生存機會。而該酶的缺乏可以增加尿酸，然後通過增加血壓、脂肪存儲等方式，增加生存優勢。整個“優勝劣汰”的演化過程是漫長的，歷經數百萬年。
而人類生存環境的轉變來得太快。短短几十年、上百年時間，食品工業飛速發展，物質極大豐富，現代居民的生活方式發生了巨大變化。但環境變化的速度，和人類自然演化的速度並不匹配，生活在當下的人們還沒有演化出解決大量尿酸的能力。
研究者還原的尿酸氧化酶的演化過程丨原圖：參考文獻29
根據中國專家共識，在高尿酸血癥患者管理方面，應給予飲食、運動等方面的健康指導，制定個性化的生活方式干預，效果不佳時啓動藥物治療。尤其是年輕的高尿酸患者，要降低後續風險，從此刻開始改變生活方式是最好的，比如飲食上多食用全穀物、新鮮蔬菜等，每週至少進行150分鐘中等強度的有氧運動，並戒菸限酒等。
但現實情況下，這並不容易。人們攝取食物有兩大主要動機：對抗飢餓和追求愉悅。在當前這個充滿不確定性和壓力的時代裏，食物帶來的愉悅感似乎在發揮更大的作用，甚至成爲了很多人尋求慰藉的方式。而容易引起尿酸升高的食物，很多正是所謂的“快樂源泉”。
持續的合理飲食、規範運動、及時尋求並響應醫療建議，也需要投入金錢、時間、精力，或者需要適宜的場所。但很多人可能因工作繁忙、生活節奏快、居住環境限制或經濟能力不足等，不具備這些條件。
更何況，即使個人可以通過改變生活方式讓身體指標更健康，但羣體性的健康問題早已超越了個人層面，更是社會問題。尿酸水平的普遍升高，甚至血糖、血壓、體重等更受關注的健康指標的羣體性變化，不僅是個人行爲的反映，更是時代特徵的縮影，要解決它們自然也需要社會更多的努力和支持。
但所有人都知道，這是一個漫長也艱難的過程。
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作者：黎小球
編輯：Odette
封面圖來源：圖蟲創意
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