《自然》年度人物之 6 個月嬰兒絕症生還，基因編輯這樣用纔是正道
多年以後，得知自己曾入選《自然》雜誌“2025 年影響科學進展的十大人物”榜單，KJ·馬爾杜恩（KJ Muldoon）不會記得在他身上發生過的一切。
這名幾個月前才滿一歲的男嬰，一出生就被診斷患有致命的遺傳病。爲了治病，他也成了已知首位接受個性化 CRISPR 基因編輯療法的患者。
接受基因編輯治療的嬰兒與研究團隊成員。圖片來源：費城兒童醫院
命在旦夕
2024 年 8 月，KJ 出生了。KJ 的母親先前已經生育了三個健康的孩子，因此在 KJ 誕生後，很快發現了他的異常。與其他剛出生就鬧個不停的新生兒不同，KJ 出現了嗜睡和呼吸困難等症狀，一來到人世就被迫做了大量檢查。檢查也很快發現了問題所在——KJ 的血氨水平是正常範圍上限的 30 倍。
對人體而言，氨是一種有毒物質，通常來自蛋白質的分解。血氨水平飆升，則意味着蛋白質代謝出了問題。進一步分析發現，他血液中的氨基酸組成很不尋常，有些氨基酸水平極高，有些氨基酸則檢測不到，這進一步縮小了疾病的範圍。
醫生們推斷 KJ 患有碳酰磷酸合成酶 1（CPS1）缺乏症，這種疾病會削弱人體分解蛋白質的能力。基因測序證實了他們的判斷：KJ 的父母各有一條 CPS1 基因帶有致病的變異，而這兩條基因又不巧都遺傳給了 KJ，導致他的肝臟無法生成正常的 CPS1 酶，最終導致發病。
以當時的治療標準，CPS1 無藥可治。醫生們能做的，只是先用透析清除 KJ 體內過多的血氨，然後通過飲食對疾病進行控制——限制蛋白質的攝入，補充缺少的氨基酸，並通過一些藥物清除血氨。KJ 的病情一度得到了控制，隨即生化指標再次惡化。由於高氨血癥發作伴有永久性神經損傷甚至死亡風險，他在 5 個月大的時候，就被列入了肝臟移植候補名單。
但醫生們知道，KJ 獲救的機會渺茫。CPS1 缺乏症在嬰兒早期的死亡率可高達 50%。先不說 KJ 能否等到適合的肝臟，即便肝臟到位，在身體長到足以接受移植手術之前，他的神經可能已經發生了不可逆的損傷。
KJ 的主治醫生之一、賓夕法尼亞州費城兒童醫院的麗貝卡·阿倫斯-尼克拉斯（Rebecca Ahrens-Nicklas）決定用其他的方法來進行治療。她的選擇是與賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的基蘭·穆蘇努魯（Kiran Musunuru）教授合作，開發個性化的基因編輯療法。
基因魔剪
阿倫斯-尼克拉斯醫生和穆蘇努魯教授從 2023 年起就有一個設想，爲那些罹患罕見病的患者量身定製基因編輯療法。
此前，兩人已有多年的研究與合作經驗，並專攻蛋白質的分解和循環，KJ 所患的病，恰好是他們的研究重點。也正是他們先前的工作，幫助醫生們第一時間鎖定了 KJ 體內的致病變異。
爲了治好 KJ 的病，他們選擇一種叫做“鹼基編輯”（base editing）的工具，它本身是 CRISPR 基因編輯技術的衍生。
自誕生以來，CRISPR 基因編輯技術不僅改變了生物技術領域的基礎研究，更是已經邁入臨牀，造福病患。2023 年，美國 FDA 批准的 Casgevy 就是最先問世的基因編輯療法，用於“鐮狀細胞病”的治療。
“鐮狀細胞病”是一種遺傳疾病。由於基因變異，患者體內的血紅蛋白結構會發生微妙的變化。這些變異的蛋白質則會進一步影響紅細胞的形狀，往往使其從正常的“圓盤形”變爲“鐮刀形”，該疾病也因此得名。變形後的紅細胞極容易發生破裂，輕則造成患者貧血，重則可以危及生命。
左：正常紅細胞；右：鐮狀紅細胞。圖庫版權圖片，轉載使用可能引發版權糾紛
基因編輯療法則可以從根源對疾病進行治療。以採用 CRISPR 基因編輯技術的 Casgevy 爲例，藥企會從符合條件的患者體內提取出造血幹細胞，對其進行基因編輯，再將這些幹細胞輸回到患者體內，讓紅細胞重新產生“不容易鐮變”的血紅蛋白，從根本上緩解疾病。經過修正後，這些幹細胞生成的紅細胞，可以合成正常的血紅蛋白，繼而解決患者的種種困擾。
和最初的 CRISPR 基因編輯技術相比，如今的“鹼基編輯”技術更爲精準。如果基因組是一本生命天書，致病變異是其中的一個錯別字，傳統的 CRISPR 基因編輯技術就是撕掉帶有錯別字的一整頁內容，再粘回一頁正確的內容；而“鹼基編輯”可以精準地修正那一個錯別字。
爲此，利用“鹼基編輯”可以開發出極爲個性化的療法，堪稱是爲患者量身定製。基於這個思路，研究人員們利用體外肝臟細胞模型（因 KJ 太小，無法從他體內提取），測試了用“鹼基編輯”修復基因變異的可行性，並選擇“脂質納米顆粒”作爲基因編輯療法的遞送工具。顧名思義，這種由脂質組成的顆粒只有納米的尺寸。由於它本身會在肝臟聚集的特性，用於編輯肝臟細胞再適合不過了。
由於 CRISPR 基因編輯技術是一類相當“模塊化”的技術，業內早有了一套標準的流程。這一系列的測試，也在KJ只有兩個月大的時候就已完成，節省了寶貴的時間。
在美國 FDA 完成初步審查後，研究人員快速完成了後續在動物體內的毒理測試，確認了安全的初始臨牀劑量，並評估了基因編輯的脫靶效應（錯誤編輯到不應該編輯的基因位點），認爲安全可控。
一切就緒後，在患者 6 個月大時，研究團隊向 FDA 遞交了用於KJ一個人的臨牀試驗新藥申請，並於一週後獲准開展治療。
立竿見影
2025 年 2 月 25 日，KJ 接受了第一次治療。爲他量身定製的 CRISPR 基因編輯療法，裝載在了納米脂質顆粒中，順着靜脈輸注，進入了他的血液循環。這些肉眼看不見的迷你“基因魔剪”在 KJ 小小的肝臟駐足，進入肝臟細胞的細胞核，履行自己的使命——在人類基因組的 30 億個鹼基對中，找到錯誤的那一個，進行修正。
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由於這款基因編輯療法只對 KJ 體內的那個特定的變異生效，可以說，這是一款只爲他一個人開發的個性化基因編輯藥物。正是因爲這個里程碑意義，KJ 才得以入選《自然》雜誌今年的“影響科學進展的十大人物”榜單。
爲了確保基因編輯生效，醫生們理應對 KJ 進行測試，評估他體內的 CPS1 酶活性是否有所回升，但他們沒有這麼做，而是選用了一個更簡單的方法：在 KJ 的日常膳食中，添加更多的蛋白質。
“在治療的 10 天后，我們就讓 KJ 攝入了更多蛋白質。”阿倫斯-尼克拉斯醫生在費城兒童醫院的一則介紹視頻中說到。
如果 KJ 的蛋白質代謝能力依然存在缺陷，那麼他體內的血氨水平會重新上升，造成一系列症狀，但醫生們並沒有觀察到這一現象。這也從側面說明，KJ 的治療起效了。
儘管初步的結果看似積極，但 KJ 的生化指標還是有着一些波動，有時會超出正常範圍，爲此研究人員後續又進行了兩次治療。治療後，KJ 的血氨水平有着明顯降低，且可以保持全蛋白飲食。此外，用於降低血氨水平的藥物劑量也得到減半。這些結果再次表明，原本困擾 KJ 的疾病，或許已經得到了根治。
其實不需要這些具體的數字，醫生們也能看到 KJ 正在逐漸變好。他的體重顯著增長，從第 9 百分位（體重僅高於 9%的同齡兒童），上升到了第 26 百分位。而且，他的神經系統狀況也保持穩定。
在醫院度過生命的前 307 天后，KJ 於今年 6 月第一次回到了自己的家，並繼續不斷成長。他開始能喫下固體食物，也正在練習邁出第一步。
“ KJ 仍需要在今後的一生中，密切接受健康監測，但我們目前取得的初步結果非常令人鼓舞。”阿倫斯-尼克拉斯醫生在費城兒童醫院的一則新聞裏說道。
“我們希望每一位患者都有機會獲得與這位首例患者相同的治療效果，”穆蘇努魯教授補充道，“也希望其他學術研究者能借鑑這一方法，將其應用於更多罕見疾病，爲更多患者帶來擁有健康生活的希望。”
總結：
基因編輯療法一度是科幻小說裏的主角，如今已經成爲現實。隨着個性化基因編輯療法的誕生，未來這一領域勢必會有更爲廣闊的發展，爲那些罹患罕見疾病的孩子造福。
但另一方面，目前基因編輯療法昂貴的價格，也讓很多人望而卻步。如果有一項技術能救自己孩子的命，但它需要上百萬美元，這讓無力支付的父母如何是好？相比開發創新療法，這或許是個更難的問題。
參考文獻
[1]World''s First Patient Treated with Personalized CRISPR Gene Editing Therapy at Children’s Hospital of Philadelphia，https://www.chop.edu/news/worlds-first-patient-treated-personalized-crispr-gene-editing-therapy-childrens-hospital
[2]Patient-Specific In Vivo Gene Editing to Treat a Rare Genetic Disease，https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2504747
[3]The baby whose life was saved by the first personalized CRISPR therapy，https://www.nature.com/articles/d41586-025-03847-2
[4]FDA Approves First Gene Therapies to Treat Patients with Sickle Cell Disease，https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-gene-therapies-treat-patients-sickle-cell-disease
[5]A Breakthrough in Medicine: Personalized Gene Editing to Save KJ, https://www.youtube.com/watch?v=mUQWWLErLaY
策劃製作
作者丨葉拾 科普創作者
審覈丨李旭 中國科學技術大學副教授、中國生物化學與分子生物學會會員
策劃丨徐來
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