在腫瘤治療、自身免疫疾病等領域，醫用蛋白製劑正成爲無數患者的“救命稻草”。從治療癌症的單克隆抗體，到拯救糖尿病患者的胰島素，再到治療罕見病的酶替代製劑，這些由活細胞“生產”的生物藥，憑藉精準靶向性改寫了許多疾病的治療史。

但與此同時，它們的價格卻讓不少患者望而卻步：2021年，某個針對淋巴瘤和實體瘤的CAR-T細胞治療產品上市後不久，就廣受社會關注，其治療費用高達120萬元。這些能救命的“蛋白”，爲何會賣出“天價”？它們從實驗室到患者手中，經歷了怎樣的旅程？

從“無藥可醫”到“精準治療”：醫用蛋白製劑的誕生意義

生物藥通常是指利用蛋白質、酶、單克隆抗體、疫苗和肽等製備而成的醫用製劑，因其高特異性、更高的效力和靶向能力、更低的副作用，在癌症、糖尿病、免疫疾病和傳染病等治療領域脫穎而出。在傳統小分子藥物時代，許多複雜疾病因難以找到精準靶點而陷入“無藥可醫”的困境。醫用蛋白製劑的出現，打破了這一侷限。

從細胞到製劑的“萬里長征”

要理解醫用蛋白製劑高價的原因，首先要揭開其製備流程的神祕面紗。從研發到生產的全流程，堪稱一場“精度與耐心的考驗”。

步驟1：找到“生產工廠”並高效運轉——大規模發酵/細胞培養

生物藥的核心是具有治療活性的蛋白質，但蛋白質無法直接“合成”，必須依賴活細胞作爲“生產工廠”，然後在生物反應器中進行大規模培養。在細胞培養過程中，對環境的要求極高，通常需要維持在相對較高的溫度（高於30攝氏度）和中性pH條件下，保持至少十天時間，直到足夠的蛋白質合成並分泌至胞外爲止。從開始到收穫，期間任何微小波動都可能導致細胞死亡或蛋白表達異常。

生物製藥生產的上游工藝示意圖

（圖片來源：Advanced Drug Delivery Reviews）

步驟2：“提純”——從混合物中找到“黃金分子”

細胞培養結束後，培養液中除了目標蛋白，還含有大量雜質（細胞碎片、雜蛋白、病毒等），這對蛋白純度提出了較高的要求。分離和純化蛋白質的傳統方法是色譜法，往往需要通過多步層析（“類似篩子層層過濾雜質”）及過濾等工藝，將目標蛋白的純度提升至99.9%以上——這相當於從1噸混合物中精準提取出1克“純金”。與此同時，還面臨着色譜法處理能力有限，所用色譜柱耗材價格昂貴的問題，在這個過程中也會產生大量的液體廢物，提純成本較高。

生物製藥生產的下游工藝示意圖

（圖片來源：Advanced Drug Delivery Reviews）

步驟3：製劑與質控——確保“救命藥”的安全

提純後的蛋白需製成穩定的製劑（如注射液、凍乾粉），這包括配製與混合、灌裝等步驟，還需嚴格質控：即無菌性、活性、穩定性等數十項檢測。在整個生產過程中，蛋白質會經歷多種破壞因素，如低pH、高鹽、凍融、光照、振盪、剪切等，這些因素都可能會造成蛋白質的結構變化或降解，從而影響生物藥的質量。

不僅僅是“生產成本高”

醫用蛋白製劑的高價，遠非“生產複雜”能完全解釋。其背後是多重因素的疊加：

1.研發成本驚人

蛋白質天性“嬌弱”，是由數千個氨基酸像串珠子一樣連起來的大分子，結構極其複雜——就像一件精密摺疊的絲綢襯衫，稍微遇到高溫、震動或酸鹼環境，就會“散架”變形，失去藥效。例如單克隆抗體（mAb）分子由多個區域組成，包括兩個抗原結合片段（Fab），一個可結晶片段（Fc）和一個鉸鏈區域，分子量達到150千道爾頓（相當於8333倍的水分子量，水的分子量爲0.018千道爾頓），分子本身結構複雜，同時其連接Fab和Fc的鉸鏈區域具有較高靈活性。更麻煩的是，溶液中的蛋白質還會“抱團”，就像人羣擁擠時容易扎堆，蛋白質分子也會互相吸附、聚集，形成沉澱。這不僅浪費原料，還可能引發過敏反應。一款新藥從早期研發到臨牀試驗再到上市，投入成本超20億美元，且藥物的臨牀試驗風險較大。

單克隆抗體的一般結構

（圖片來源：Separation and Purification Technology）

2.給藥手段的挑戰

醫用蛋白製劑的給藥方式，影響着患者的使用體驗和治療成本。總體而言，高於90%的批准生物製劑是侵入性的，包括靜脈注射、皮下注射、肌肉注射等。

靜脈注射有助於立即和連續地將藥物輸送到循環系統，但需要在醫院由醫護人員非常謹慎地調整劑量。肌肉注射是藥物在人高度血管化的肌肉內輸送，使血液能夠均勻快速地吸收並納入體循環。這種給藥方式高達全球注射總量的75%，但可能會引發一些不必要的問題，例如骨膜炎，組織壞死，感染，神經和血管損傷等。

非侵入性藥物可以通過以下三種方式給藥：局部（包括眼科）、舌下含服或口服。局部給藥是這些類型中最常見的（50%），其次是舌下含服（25%）和口服給藥途徑（25%）。非侵入性藥物給藥總體上更安全，患者依從性和滿意度更高，但實際獲批的非侵入性生物製劑數量並沒有明顯或逐年增加的趨勢。例如，口服生物製劑深受患者青睞，但其最具挑戰性——保護蛋白質藥物免受胃酸和酶的消化、使植物細胞在腸腔內破裂以釋放蛋白質藥物、將治療性蛋白質通過腸上皮細胞輸送至免疫或循環系統。

基於這些給藥方式的限制，如靜脈注射的醫護人力成本、新型給藥技術的研發投入、頻繁注射的痛苦與間接損傷等，進一步抬高了生物製劑的成本。

3.儲存運輸艱難

將生物製劑純化至純度高於99%是生物製劑生產中最昂貴的一部分。經過如此大的投入，因生物製劑脆弱的性質，藥物保質期很短，需要全程冷鏈（通常爲2-8攝氏度）進行儲存和運輸，相對普通貨車運輸耗能巨大，同時這個環節非常不穩定，運輸過程中一旦出現溫度波動便可能會導致藥物失效。

4.專利保護限制

對企業而言，需在專利保護期（通常20年）內收回成本，而藥物上市時往往僅剩10年左右的獨家銷售期。這是因爲專利通常在藥物研發早期（如臨牀前研究階段）就已申請，而從專利申請到藥物完成三期臨牀試驗、獲得監管部門批准上市，平均需要10年左右。在這短短十餘年的獨家期內，企業不僅要覆蓋數十億甚至上百億美元的研發投入，還要承擔藥物上市後監測（如不良反應追蹤）、生產工藝優化等持續成本。爲應對專利到期後的市場競爭，企業往往需要在專利期內快速提升銷量，這也間接推高了生物藥的初期定價。

5.市場規模有限

全球已知的罕見病已有至少7000種，其中多數疾病的患者人數僅爲百萬分之一甚至千萬分之一。許多蛋白製劑針對罕見病而研發，但患者羣體少，且患者分佈分散，藥物的流通和配送成本也隨之上升，因此難以通過“薄利多銷”降低價格。這種“小衆需求”直接導致生產規模難以擴大，只能“小批量、多批次”進行，而每批次生產的啓動成本（如生物反應器清潔、耗材更換、質控流程）是固定的，分攤到每支藥物上的成本自然居高不下。