北京時間10月7日下午5:30分，本年度的第一個諾貝爾獎揭曉了。

2024年的諾貝爾生理學或醫學獎授予了美國生物學家維克多·安布魯斯（Victor Ambros）和 加里·魯夫肯（Gary Ruvkun），以表彰他們發現microRNA及其在後轉錄基因調控中發揮的作用。

microRNA是細胞中一類非常微小的RNA分子，但是它們卻發揮着非常重要的分子生物學功能。

2024年諾貝爾生理學或醫學獎得主Victor Ambros（左）和 Gary Ruvkun（右）（圖片來源：瑞典皇家科學院）

接下來，筆者帶大家稍微學習一下背景知識，然後再給大家解釋一下爲什麼這是一個很重要的發現。

什麼是基因調控？

存儲在我們染色體中的信息，也就是DNA序列信息，是我們身體中所有細胞的說明書。每個細胞都包含相同的DNA，但是每個細胞都非常不同。

比如，在寫這篇文章的時候，筆者的大腦細胞在瘋狂放電互相通信，但胃部的細胞正在瘋狂製造消化酶來消化剛喫的吐司。它們是如何拿着同樣的說明書來做不同的事情的？再比如，胎兒在發育過程中，循環系統、神經系統等等都是按照一定的時間順序先後發育成熟，所有的細胞是如何做到在不同的時間做不同的事情的？

這些問題的答案，就在基因調控中。

基因調控能讓每個細胞從DNA中精心選擇其中的某一些基因來進行表達，從而產生特定的mRNA，再把這些mRNA翻譯成蛋白質，來完成特定的生物學功能。這確保了只有正確的一組基因在每個細胞類型中活躍，這就是細胞分工的基礎。

如果基因調控出了問題，那麼就會導致各種疾病，例如神經疾病、糖尿病和癌症等。因此，幾十年來人們都很想弄清楚基因調控的機制。

基因調控使得不同細胞能夠從相同的基因組中獲得各異的基因表達（圖片來源：瑞典皇家科學院）

不尋常的小蟲子，不尋常的突變體

20世紀80年代末，安布魯斯和魯夫肯是羅伯特·霍維茨（Robert Horvitz）實驗室的博士後研究員。順便提一句，霍維茨是2002年的諾獎得主。

這兩位博士後想要研究基因調控的機制，但是人體太複雜了，所以他們選擇了一種只有1000多個細胞的小生物——秀麗隱杆線蟲。

這種蟲子雖然結構簡單，但是人類有的神經和肌肉它都有，因此特別適合用來當作模式生物。

在早先的研究中，人們已經知道，線蟲有兩種特殊的突變類型，分別稱爲lin-4和lin-14。這兩種突變類型的特殊之處在於，它們的發育幾乎是反着來的。

例如，lin-4體型很大，而lin-14體型很小；lin-4會在體內聚集很多卵細胞，而lin-14則根本沒有卵細胞。這說明，這兩種突變類型，它們各自突變掉的基因之間，一定存在某種特殊的相互對抗。

lin-4和lin-14突變的線蟲發育呈現完全相反的態勢（圖片來源：瑞典皇家科學院）

證據初現

在霍維茨實驗室的博士後研究結束後，安布魯斯和魯夫肯分別開始了自己的研究，他們分別對lin-4和lin-14的突變基因進行了一系列的後續研究。

進一步的研究表明，lin-4基因的長度大概只有幾十個鹼基，根本不可能編碼一個有用的蛋白質，這就更讓人費解了。

於是二人只好採用最原始的方法。如果真的想要研究某個基因，那麼最直接、最有力的方式就是直接分析出這個基因的序列。於是他們開始對這兩個突變基因分別進行測序。

現如今的測序是非常容易的，即便高中生都可以對着說明書按電鈕操作測序儀。但上世紀的八九十年代，人們還沒有成熟的測序方法。在安布魯斯和魯夫肯長時間的不懈努力下，這兩個基因的序列終於被他們拿到。

1992 年 6 月 11 日晚上，二人交換了lin-4 和 lin-14 基因的序列數據。兩人幾乎同時注意到，這兩個基因之間呈現明顯的互補性。在RNA中的基因是由AUCG四個字母寫成的密碼，A總是與U配對，C總是與G配對。從下圖中可以看出，lin-14和lin-4之間存在着比較長的互補配對區域，於是二人猜測，正是這種互補配對使得它們之間能夠產生互相抵抗的作用。

進一步的實驗驗證了這一猜想。

lin-4雖然只編碼一個小小的RNA，但卻能與lin-14的RNA互補（圖片來源：瑞典皇家科學院）

遭到冷遇的驚人發現

lin-4並不像普通的基因那樣，編碼一段mRNA然後翻譯成蛋白質行使生物學功能。它只編碼一段很小的，只有22個字母的RNA，所以也稱爲microRNA（中文名爲小RNA）。

這個microRNA的唯一功能，就是去細胞中識別一個跟它長得特別像的mRNA，而這個mRNA來自lin-14基因。

一旦通過互補配對的方式找到了這個mRNA，那麼lin-4所產生的microRNA就會喊來一羣兄弟直接把這個來自lin-14基因的mRNA殺死，從而達到抑制lin-14基因的目的。

這一實驗結果推翻了“所有基因都要最終翻譯成蛋白質才能行使功能”的課本教條，當它發表之後，在科學界遭遇了“震耳欲聾的沉默”。

沒有任何人對這篇研究感興趣，認爲這只不過是線蟲這種小生物爲了適應生活環境而做出的適應性調整，放在今天最多隻是個微博段子，連首頁都上不了，更不用說上熱搜了。

但是安布魯斯和魯夫肯堅持認爲，自己的發現足以撼動科學界。於是二人繼續潛心研究它們發現的microRNA。

2000年，魯夫肯的團隊報告了另一種microRNA，稱爲let-7。與lin-4不同的是，let-7在幾乎全部動物中都存在，這就說明microRNA機制並不是線蟲獨有，而是所有動物都保有的一種調節機制。

後來，人們發現植物中也有microRNA。再後來，隨着測序技術的發展，人們發現許多生物的基因組中都有成千上萬的microRNA。

這樣看來，由於發現了生物界一條近乎處處適用的規律而獲得諾貝爾獎，完全是實至名歸。

魯夫肯發現，在幾乎所有動物中都有名爲let-7的microRNA（圖片來源：瑞典皇家科學院）

引領潮流

科學界對microRNA的研究已經遍地開花，人們已經發現，很多重要的基因調控都是由它來介導完成。

例如，我們從基因研究中發現，如果沒有microRNA，人類細胞和組織就不能正常發育。microRNA 的異常調控會導致癌症。另外，在人類中發現了microRNA 的基因的突變，導致先天性聽力喪失、眼睛和骨骼疾病等疾病。

許多基因的表達必須維持在一個精準的量級上，處在一種“多一分則濃，少一分則淡”的狀態。而microRNA對基因的調控就能夠實現這種精準調控，避免“面多了加水，水多了加面”的粗放調節。

從這一意義上來說，正是由於microRNA精準和細膩的調控基因表達，才使得生物基因的複雜化以及生物體的進一步複雜化成爲可能。就比如，如果不能掌握各種精確的和麪方法，我國也不會產生上千種不同的麪食。

對實驗現象的自信堅持，對科研歷程的勤奮不懈，以及面對質疑時的積極態度，構成了安布魯斯和魯夫肯獲得如此成就的三大基石。這不僅是每個科研工作者都應該保持的良好品質，也是值得我們每個人銘記的成功法門。

接下來筆者也將另外寫一篇文章，爲各位讀者深入解讀microRNA的研究現狀，及其在生物學和醫學中的應用，敬請期待！

作者：牧心

參考文獻

[1] Rosalind C. Lee, Rhonda L. Feinbaum and Victor Ambros (1993) “The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14”. Cell, 75(5), pp. 843–854.

[2] Bruce Wightman, Ilho Ha, and Gary Ruvkun (1993) “Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans”. Cell, 75(5), pp. 855–862.

[3]Amy E. Pasquinelli, Brenda J. Reinhart, Frank Slack, Mark Q. Martindale, Mitzi I. Kurodak, Betsy Maller, David C. Hayward, Eldon E. Ball, Bernard Degnan, Peter Müller, Jürg Spring, Ashok Srinivasan, Mark Fishman, John Finnerty, Joseph Corbo, Michael Levine, Patrick Leahy, Eric Davidson & Gary Ruvkun (2000) “Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA”. Nature, 408(6808), pp. 86–89.