2014年，美國棒球運動員皮特·弗雷茨發起“冰桶挑戰”，有衆多體育屆、科技屆、演藝界大咖參與接力，其影響力迅速擴展至全球。該活動旨在爲漸凍症籌集研究經費，並提高大衆對這種疾病的認識。

冰桶挑戰

（圖片來源：veer圖庫）

肌萎縮側索硬化（ALS）又被稱爲“漸凍症”，這是因爲患這種疾病的人會有一種身體被逐漸冰凍住的感覺：今天可能是手指，明天是手臂，最後蔓延到腿、軀幹甚至咽喉肌、呼吸肌……這種患者俗稱“漸凍人”，雖然症狀明顯，但確切的發病原因目前尚不清楚。該病與癌症、艾滋病、白血病、類風溼被世衛組織列爲“世界五大絕症”。

漸凍症

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漸凍症是一種神經退行性疾病，成年發病且病情惡化迅速。最顯著的特徵是上運動神經元和下運動神經元的退化和死亡。上運動神經元連接大腦和脊髓，下運動神經元連接脊柱中的上運動神經元和身體的肌肉。運動神經元是負責隨意肌收縮的細胞，主要參與運動及重要生理功能，如吞嚥、發聲和呼吸，二者的退化意味着所支配肌肉逐漸無力和萎縮。

某一漸凍症患者這樣描述自己的身體情況：從起牀到衛生間5米的距離都需要有人扶着，吞嚥、咳痰情況也變差，呼吸也已經開始衰竭，必須整夜戴呼吸機，身體機能全面下滑。這或許是漸凍症患者最絕望的時刻：逐漸無法控制自己的身體，卻又無能爲力。

既然目前漸凍症無法被治癒，那是否有可以緩解症狀的藥物呢？

臨牀上獲批的兩種藥物

目前臨牀上僅有兩種藥物被批准用於治療漸凍症：力如太（Rilutek）和依達拉奉（Edaravone）。

力如太的活性成分是利魯唑，利魯唑可以阻斷鈉離子通道，是一種穀氨酸鹽的抑制劑（一般認爲穀氨酸過多會有神經毒性，很多漸凍症患者體內穀氨酸會異常增高）。這種藥物能控制神經細胞內的穀氨酸含量，可能會對漸凍症有效，但其具體的治療機制目前還未確定。

依達拉奉目前主要應用於腦血管方面的疾病，用於消除缺血後細胞內產生的自由基，起到保護血管的作用，但其治療漸凍症的機制目前並不清楚。

力如太和依達拉奉這兩種藥物僅能延長漸凍症患者的存活期，且一定要在疾病早期使用，並不能對晚期患者有治療效應，漸凍症患者仍需要更多有效的藥物來拯救。對於治療漸凍症的藥物研發，科學家一直在不斷探索之中。

治療漸凍症

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漸凍症致病機制研究新進展

漸凍症藥物研發爲什麼這麼艱難呢？這主要是因爲漸凍症病理機制的複雜性。

漸凍症的病理機制涉及多種細胞類型和分子途徑，核心問題包括基因突變、蛋白質聚集、神經炎症、離子通道和神經遞質失衡、軸突運輸障礙、線粒體功能障礙、RNA代謝異常以及細胞間通訊的破壞。這些機制相互作用，導致神經元的逐漸退化和死亡。

其中，離子通道和神經遞質失衡這一機制指的是，鈣離子穩態失衡和穀氨酸增多造成的細胞興奮性異常增高會觸發細胞死亡。

針對這一情況，加強對漸凍症病理機制的研究就顯得尤爲重要了。

2023年5月，中國科學院上海藥物研究所科研人員對離子通道和神經遞質失衡這一影響機制有了新的研究。科研人員發現了位於細胞內的陰離子通道CLCC1，它能夠協助鈣離子釋放並調節離子平衡，而CLCC1功能缺失會破壞細胞內的離子穩態，並引發與漸凍症相關的病理變化，因此這可能是一個潛在的藥物靶點。

研究人員對670名散發性漸凍症患者和1910名對照組（健康人）進行了基因測序，他們在患者的基因序列中發現了與CLCC1相關的8個基因突變，這類變異損害了CLCC1通道的鈣離子釋放。

另外，研究人員在該類突變小鼠腦和脊髓中發現錯誤摺疊蛋白的積累，這與漸凍症患者病理變化一致。而在小鼠膽鹼乙酰轉移酶(choline acetyl transferase, ChAT)陽性脊髓運動神經元細胞中，降低CLCC1會導致泛素化包涵體和TDP-43蛋白(TAR DNA binding protein-43,TAR DNA 結合蛋白43)的錯位，這正是漸凍症和運動神經元損失的病理標誌。

因此，該研究揭示了位於線粒體的一個“小小孔道”——CLCC1的損傷，可能是很多神經退行性疾病病因的基礎，特別是漸凍症發病的重要原因之一。如果找到相應的藥物增強漸凍症患者細胞內這一通道，可能會開發出全新的漸凍症治療藥物。

參考文獻：

Guo L, Mao Q, He J, Liu X, Piao X, Luo L, Hao X, Yu H, Song Q, Xiao B, Fan D, Gao Z, Jia Y. Disruption of ER ion homeostasis maintained by an ER anion channel CLCC1 contributes to ALS-like pathologies. Cell Res. 2023 May 4.

作者：詹麗（中國科學院上海藥物研究所）

監製：中國科普博覽