導 讀：

剛剛，2025年諾貝爾生理學或醫學獎公佈，Mary E. Brunkow、Fred Ramsdell 和 Shimon Sakaguchi 因其在外周免疫耐受方面的開創性發現，榮獲 2025 年諾貝爾生理學或醫學獎。這是日本第26個自然科學獎得主（含三位美籍）。

2025 年諾貝爾生理學或醫學獎的授獎，是對人體免疫系統“自我保護邊界”機制的一次重磅肯定。

他們的研究揭示了：在免疫系統內部，有一類“安全衛士”般的細胞——調節性 T 細胞（regulatory T cells, Tregs），它們監控並抑制免疫系統對自身組織的無差別攻擊，從而構建起身體免疫自我耐受的機制。

每天，我們的免疫系統都在保護我們免受數千種不同微生物試圖入侵我們身體的侵害。它們都有不同的外觀，並且許多與人類細胞形成相似之處，作爲一種僞裝形式。那麼免疫系統是如何決定它應該攻擊什麼和它應該防禦什麼呢？

瑪麗·布倫科（Mary Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi）因其在外周免疫耐受方面的基礎發現而獲得 2025 年諾貝爾生理學或醫學獎。獲獎者確定了免疫系統的保安，即調節性 T 細胞 ，它可以防止免疫細胞攻擊我們自己的身體。

“他們的發現對於我們理解免疫系統如何運作以及爲什麼我們並不都會患上嚴重的自身免疫性疾病具有決定性意義，”諾貝爾委員會主席 Olle Kämpe 說。

1995 年，坂口志文 （Shimon Sakaguchi） 逆流而上，做出了第一個關鍵發現。當時，許多研究人員相信，免疫耐受只是由於胸腺中潛在有害的免疫細胞通過稱爲中樞耐受的過程被消除而產生的。坂口表明免疫系統更加複雜，並發現了一類以前未知的免疫細胞，可以保護身體免受自身免疫性疾病的侵害。

瑪麗·布倫科（Mary Brunkow）和弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell）在 2001 年做出了另一項重要發現，當時他們解釋了爲什麼特定小鼠品系特別容易受到自身免疫性疾病的侵害。他們發現這些小鼠的基因發生了突變，他們將其命名爲 Foxp3。他們還表明，該基因的人類等效物的突變會導致嚴重的自身免疫性疾病 IPEX。

兩年後，坂口志文能夠將這些發現聯繫起來。他證明Foxp3 基因正是調控其 1995 年發現的那類細胞發育的關鍵。這些細胞現在被稱爲調節性 T 細胞，監測其他免疫細胞並確保我們的免疫系統耐受我們自己的組織。

獲獎者的發現開創了外周耐受領域，刺激了癌症和自身免疫性疾病醫學治療的發展。這也可能帶來更成功的移植。其中一些治療方法目前正在進行臨牀試驗。

下面，讓我們走進這三位科學家，梳理他們的學術路徑與科學貢獻。

坂口志文：從試驗室到“容忍”假說的開端

早在 1990 年代中期，免疫學界主流觀念普遍認爲，免疫耐受主要發生在胸腺，通過“刪除”對自身有強烈反應的 T 細胞（即中樞耐受）。而“外周還需要額外調控”的設想尚未被廣泛接受。

1995 年，坂口志文在一系列實驗中首次提出並部分驗證了一種新的思路：在外周（即胸腺之外的環境）存在一類特殊 T 細胞，能夠制約免疫反應，防止自身免疫病的發生。也就是說，他率先將“抑制性 T 細胞”的概念推向前臺。

此後，坂口團隊不斷在動物模型、分子特徵、功能檢驗等方面推進。2003 年起，他與合作者進一步驗證，Foxp3 基因是這些調節性 T 細胞發育和功能的關鍵開關。

在他的推動下，調節性 T 細胞成爲現代免疫學的核心概念之一，也極大拓展了我們對自身免疫病、器官移植、癌症免疫治療的理解。

布倫科與拉姆斯德爾：Foxp3 之謎的解鎖者

若說坂口奠定了“外周耐受”這一概念的基礎，那麼瑪麗·布倫科與弗雷德·拉姆斯德爾便是將這一理論通向遺傳與疾病實證的關鍵推手。

2001 年，他們在經典的“scurfy 小鼠”（一種有嚴重自身免疫表型的突變鼠）研究中，率先指出這些小鼠體內存在 Foxp3 基因突變。更重要的是，他們將這一發現延展到人類：人類 FOXP3 基因的突變可導致 IPEX 綜合徵——一種致命的自身免疫性疾病。由此，Foxp3 從候選基因一躍成爲調節性 T 細胞命運與功能的“主開關基因”。

在後續的研究中，布倫科與拉姆斯德爾進一步揭示，Foxp3 不只是一個標記性基因，還通過調節基因表達網絡、抑制炎性通路、影響細胞分化狀態等路徑，支撐 Tregs 的穩定性與抑制能力。

弗雷德·拉姆斯德爾本人生於 1960 年 12 月 4 日，1983 年於加州大學聖地亞哥分校獲生物學學士，1987 年在加州大學洛杉磯分校獲得免疫學博士。博士後在美國國立衛生研究院（NIH）從事研究，之後進入生物技術公司與醫研機構。曾在 Darwin Molecular、 Celltech、ZymoGenetics、Novo Nordisk 等生技公司擔任研發與高級職務，後於 2016 年起擔任帕克癌症免疫研究所（Parker Institute for Cancer Immunotherapy）的研究負責人。

布倫科則長期活躍在免疫與系統生物學交叉領域（例如在西雅圖的系統生物學研究所擔任管理與研究職務），致力於將分子機理與系統免疫網絡聯繫起來。

值得一提的是，拉姆斯德爾在 2017 年曾與坂口志文及 Alexander Rudensky 共享 克拉福德獎（Crafoord Prize），以表彰他們在調節性 T 細胞研究中的突破性貢獻。

參考文獻：

1.https://www.kanehisa.jp/en/cv.html

2.https://en.wikipedia.org/wiki/Minoru_Kanehisa

3. https://en.wikipedia.org/wiki/GenBank

4.http://www.kyoto-u.ac.jp/static/en/research/forefronts/archives/kanehisa.html

5.https://zh.wikipedia.org/wiki/KEGG

6.https://web.ornl.gov/sci/first/ClarivateAnalyticsCitationLaureates.pdf

7.http://alpha.life.nthu.edu.tw/~91a35/GenomeNet.htm