“勸降”癌細胞，有戲！多項研究發現，肝癌腦癌乳腺癌可有條件“改邪歸正”-文化-漫步新聞-陪你看看

培養皿中的這些癌細胞，看起來一點都不像癌細胞。這是一種很奇怪的感覺，因爲它們確實取自膠質母細胞瘤患者的腫瘤。

膠質母細胞瘤是一種侵襲性腦癌，其細胞可迅速生長和擴散，像觸手一樣侵入大腦，抑制免疫系統，這讓這種癌症難以被根除，五年生存率僅爲5%。但培養皿中的細胞有所不同，許多細胞表現出驚人的神經元特徵，另一些似乎變成了一種名爲“微膠質細胞”的免疫細胞。這是因爲它們經過了某種處理，不是爲了殺死它們，而是爲了“說服”它們去接受一個新身份。

“我當時興奮極了。”在加州大學洛杉磯分校弗蘭克·帕瓊克實驗室工作的研究者何玲（Ling He）回憶道。令人振奮的是，何玲並非孤軍奮戰。如今，越來越多科學家開始轉變思路，不再僅僅以消滅癌細胞爲目標，而是試圖利用它們天然的可塑性，引導其改邪歸正。

這項研究看來大有前景。除了何玲的研究，其他學者還觀察到肝癌細胞可以放棄其惡性行爲，乳腺癌細胞也能被重新編碼，變成無害的脂肪細胞。這些發現正在催生一種大膽的新治療原則：我們或許不必再像過去那樣必須與癌症“兵戎相見”。考慮到人類的抗癌戰爭已持續半個多世紀，全球每年仍有上千萬人成爲癌症的犧牲品，因此，任何終結這場拉鋸戰的做法都值得一試。

除了趕盡殺絕，腫瘤也能被“感化說服”

癌細胞具有可塑性，甚至有機會被“感化”和“說服”，這並非全新概念。80多年前，發育生物學界就開始對“癌症本質上是一種發育紊亂”的觀點進行探究。他們認爲，癌症的本質是構建或修復機體的細胞出現了“社會關係的崩潰”。假如真是這樣，那麼這種惡性演進或許可以被逆轉。

1959年，病理學家巴里·皮爾斯及團隊將惡性畸胎瘤細胞移植到成年老鼠體內，結果發現，癌細胞可以分化成良性細胞，進而參與形成健康肌肉組織。20世紀70年代中期，研究人員將同類癌細胞注入早期鼠胚胎，發現它們失去了癌性，成爲鼠體組織和器官的一部分。“當時有幾位研究人員認識到，推動胚胎髮育的自然過程也能引導癌細胞走向正軌。”羅馬生物醫學自由大學從事癌症可逆性研究的安德莉亞·潘索蒂說。這一切都暗示，只要從組織環境角度給予適當影響，癌症可被“改造”成守法的細胞公民。

直到20世紀80年代中期，纔有兩位中國醫生——王振義和陳竺，將這一理念應用於臨牀。在孔子關於以教育代替懲罰治癒社會弊病的觀點啓發下，他們試圖爲一種非常致命的癌症——急性早幼粒細胞白血病（APL）尋找新療法。在王振義和陳竺看來，如果癌症源於細胞社會的崩潰，那麼“教育”可能比殺死它們更有效。

王振義和陳竺。（資料照片）

20世紀70年代末有研究發現，一種名爲“維甲酸”的維生素A衍生物可在實驗室中促使未成熟的APL細胞分化成成熟的白細胞，儘管當時其機制尚不清楚。1985年，王振義和陳竺在上海兒童醫院將這種藥物與化療結合，治療一名五歲女童，結果一個月內她的病情完全緩解，並且在之後幾十年中一直保持健康。後續研究顯示，維甲酸可有益改變引發APL的蛋白質形狀，將其與砷化合物和常規化療聯合使用效果最佳。這一組合療法至今仍被使用，並使APL變成了一種高治癒率的疾病。

然而，APL新療法的成功似乎只是個“意外”。潘索蒂表示，其他逆轉癌症的臨牀嘗試難以再現實驗室裏的成功。同時，關於癌症是發育紊亂的思想逐漸被“體細胞突變論”取代，後者認爲癌症是基因組多個突變不斷積累的結果。同時，旨在摧毀癌細胞的化療藥物取得了令人鼓舞的效果，儘管伴隨着嚴重的副作用。

“癌症研究花了大量時間去尋找能精準殺死癌細胞的方法，但幾乎無暇理解我們的身體如何自然地抑制癌症。”愛爾蘭都柏林大學系統生物學家鮑里斯· 霍羅登科說。隨着人們發現癌細胞會迅速進化出抗藥性等現象，一些研究者認爲，化療可能行不通。捷克布拉格查理大學的癌症研究員揚·布拉貝克認爲，如果要對癌細胞趕盡殺絕，就會觸發它最強的防禦機制——適者生存的達爾文選擇。但如果用教化或者說服的辦法，就可避開這道防線。

重攀“分化山丘”，細胞不再誤入歧途

“感化”癌症的關鍵，在於理解細胞分化並獲得其專屬功能。

胚胎幹細胞具有發育成任何體細胞的潛能，即“多能性”。它們接收鄰近細胞和環境的信號，不斷作出抉擇，其發育路徑也隨之逐步收窄。20世紀40年代，生物學家康拉德·瓦丁頓用一個精妙比喻描述了這一過程：想象一顆處於山頂、正在發育的細胞，當它像球一樣沿山勢向下滾動，沿途不斷遭遇地勢起伏，路徑不斷分叉，這顆球則必須在每一個路口選擇方向。就這樣不斷滾動、不斷選擇……最終細胞會停在谷底，定型爲某種特定細胞。

這一系列縱橫交叉的路徑，代表了調控基因表達的“非基因力量”——瓦丁頓稱之爲“表觀遺傳”，它幫助細胞將遺傳信息轉化爲物理形態。“山丘模型”暗示細胞無法翻越山峯，也不能在抵達谷底後逆行而上。

然而，細胞的可塑性卻超乎想象。面對壓力，或在組織修復過程中，一些成年細胞可以“返老還童”，或直接變成另一種類型。實驗室研究顯示，只需向成年細胞添加四種蛋白質（即“山中因子”），就能讓它們“重返山頂”，成爲所謂的誘導多能幹細胞（iPS細胞）。此時如果給予合適的引導信號，iPS細胞就可“沿山而下”發展爲特定細胞類型。

癌細胞也具有類似能力。它們可被完全或部分重編程，迴歸多能狀態，然後再變成良性細胞。2019年，瑞士巴塞爾大學的一個團隊使用藥物組合，利用乳腺癌細胞在擴散和傷口癒合中表現出的某種可塑性，引導它們變成無害的脂肪細胞。

然而，對癌細胞的重編程也可能造就更強大的“怪獸”。何玲所在的帕瓊克實驗室發現，放療雖能殺死膠質母細胞瘤細胞、延長患者生命，但也能促使一些腫瘤細胞產生“山中因子”，進而讓某些膠質母細胞瘤細胞變成所謂的“癌症幹細胞”。這類細胞往往對常規療法有極強的耐受性，促使腫瘤捲土重來。“這就是爲什麼這類毀滅性的疾病很難被根治。”何玲說。

爲檢驗是否能利用這種重編程特性引導癌細胞改邪歸正，何玲和同事們選擇用環磷酸腺苷（cAMP）——一種細胞內信號分子，常被用來促使iPS細胞分化爲神經元——來處理經過輻射的膠質母細胞瘤細胞。研究發現，這些癌細胞開始分化爲兩類：神經元和微膠質細胞。

由於cAMP的侷限性，何玲團隊轉而用弗斯可林（forskolin）進行替代——這是一種可提高細胞內cAMP水平的分子，其分化效果與cAMP相似。在爲注射了膠質母細胞瘤細胞的小鼠進行類似治療後，團隊發現，小鼠的存活時間延長到未治療或僅接受放療小鼠的三倍。

“弗斯可林的強烈效果讓我們非常驚訝。”何玲表示，很多在培養皿裏有效的抗癌藥卻在動物試驗階段折戟，但這次有所不同：“我們對此欣喜不已。”

目前，何玲團隊正在研究這些細胞是否會永久保持分化狀態，以及是否可通過調整給藥方案，進一步提高小鼠存活率。不過，要把這種治療推向臨牀，還面臨棘手問題：弗斯可林作爲一種常見的健康補劑無法申請專利，這意味着製藥公司可能缺乏利益驅動，不願推動臨牀試驗。儘管如此，該研究依然證明分化療法對攻克膠質母細胞瘤的潛力。

除了直接引導細胞，研究者還嘗試通過調整腫瘤周邊環境來遏制其進展，即腫瘤逆轉策略。“這是一種系統性的整體改變。”羅馬薩皮恩扎大學的馬里亞諾·皮薩里說。基於此前關於胚胎環境能調控癌症的發現，皮薩里團隊正在測試不同發育階段魚胚胎的提取物，並從中鎖定了一種特定分子——微小 RNA，它似乎能通過多種方式抑制癌症。

賓夕法尼亞大學的本·斯坦格正在研究這一機制的另一面，即胰腺腫瘤如何“策反”周圍組織，使其成爲能支持並保護腫瘤的細胞類型。斯坦格警告，任何旨在扼殺癌細胞的嘗試都必然遭遇反擊：“你面對的是一頭可以持續進化的怪獸，無論是通過表觀遺傳還是遺傳手段，它會千方百計尋找活路。”

創建“數字孿生”，用算法爲治療導航

幸運的是，最前沿的計算生物學正在伸出援手。

自瓦丁頓提出“山丘假說”以來，數十年間，科學家們一直在探尋細胞與環境互動的奧祕。“人類細胞圖譜”等項目雖然揭示了特定基因和分子的激活規律，但真正的挑戰在於，如何理解數以萬計的微觀組分通過複雜的相互作用，最終湧現出細胞（無論是正常還是癌變細胞）的宏觀物理形態和行爲。爲此，研究人員藉助一種名爲“動力系統理論”的數學分支，通過建模來了解分子網絡如何生成不同的細胞類型和狀態。