“靶點+探針”一步到位！我國科學家造出生命“分子雷達”

新年第一天，國際頂尖學術期刊《Science》在線發表了中國科學院杭州醫學研究所譚蔚泓院士與吳芩研究員團隊合作取得的重要突破。研究團隊成功構建了全球首個能夠在單細胞分辨率下，同步實現細胞膜表面標誌物發現與靶向核酸適體探針獲取的一體化平臺——SPARK-seq。該技術爲分子識別、原創靶點發現及精準醫學研究提供了全新的強大工具，有望爲衆多因靶點不明而缺乏有效療法的疾病（如三陰性乳腺癌）開闢全新的治療途徑。

細胞膜蛋白是藥物作用的關鍵靶點，而核酸適體是一類能夠高特異性、高親和力結合靶標分子的寡核苷酸，被譽爲“化學抗體”，在疾病診斷與靶向治療中潛力巨大。然而，傳統的核酸適體篩選方法效率低、過程繁瑣，且難以在生理相關環境下系統發現全新的疾病標誌物。

SPARK-seq平臺的誕生，正是爲了系統解決這一系列挑戰。相較於傳統方法，其篩選效率提升達百倍以上，並能以前所未有的精度鎖定潛在的癌症標誌物與治療靶點。“我們研發SPARK-seq的初衷，是爲了攻克像三陰性乳腺癌這類缺乏明確治療靶點的臨牀難題。”吳芩研究員表示，“該平臺在單細胞層面部署的‘分子雷達’，能夠大規模、並行地精準識別細胞表面與疾病相關的靶標，並同步獲取能特異性結合它的核酸適體探針。”

SPARK-seq的工作原理清晰高效，主要分爲三個關鍵步驟：第一步，利用CRISPR基因編輯技術對大量癌細胞進行“微創手術”，精準剪掉特定的膜蛋白；第二步，引入包含海量候選分子的核酸適體庫；第三步，藉助單細胞測序技術，爲每個細胞拍攝“高清全景照”，在同一個細胞裏同步讀取“誰被剪掉了”、“細胞變了嗎”、“誰結合上去了”關鍵信息。通過自主研發的新算法和大數據分析，SPARK-seq將細胞膜表面標誌物的發現從“間接推測”轉變爲可“直觀解讀”的數字信號。

“SPARK-seq的強大之處在於，它首次在單細胞層面實現了從靶點發現到工具分子篩選的閉環。”論文第一作者、中國科學院杭州醫學研究所與湖南大學聯合培養博士生羅國焰解釋，“這相當於在精準識別疾病關鍵‘靶標’的同時，也獲得了能夠干預它的特異性‘鑰匙’。”論文共同第一作者上海交通大學宋佳副研究員補充：“我們開發的數據分析新方法，有效破解了單細胞數據高維、稀疏背景下的信號提取難題，從而使得這一大規模、系統性的閉環發現成爲可能。”

SPARK-seq作爲一個強大且自主可控的原創性平臺，爲“無藥可靶”疾病的靶點研究與治療開發提供了全新範式與希望。它使得科研與臨牀工作者能夠基於我國獨特的臨牀資源，系統性地發現具有自主知識產權的新靶點與新工具。未來，該技術有望推動形成一種“按圖索驥”式的精準醫療新模式，快速爲不同疾病匹配或定製治療分子，極大提升藥物研發的效率和治療方案的精準度。

“我們期待SPARK-seq能推動生物醫藥研發從傳統的經驗篩選，向數據驅動與智能設計的新範式演進。”中國科學院院士、中國科學院杭州醫學研究所所長、浙江省腫瘤醫院院長譚蔚泓院士表示，未來，我們或許可以像根據藍圖建造房屋一樣，通過計算智能設計出自然界不存在的、性能卓越的新型靶向核酸藥物，讓更多患者早日受益於真正的精準治療方案。