神經“勾結”腫瘤終獲證實，一條被冷落百年的線索“照亮”抗癌新方向
肌體中一場隱祕的“誘拐”與“投奔”，在顯微鏡下昭然若揭——面對腫瘤細胞的“蠱惑”，神經細胞似乎毫無抵抗力。
捕捉到這段畫面的是美國哈佛大學黃威廉團隊。他們的實驗影像顯示：一團血紅色的胰腺腫瘤一邊蠕動，一邊釋放信號；受其引誘，紫色的活體神經細胞竟向它伸出觸鬚；等觸鬚進入其地盤，腫瘤細胞便沿着這條天然通道攀緣而上，最終寄生在神經元上，竊取它的營養，加速自身增殖。
“這景象令人毛骨悚然。”黃威廉說。長期以來，人們認爲腫瘤細胞與神經細胞關聯不大，但最新研究則顛覆了這一認知。事實上，神經在癌症發展中的角色被嚴重低估，它們不僅可以助力腫瘤生長，增強其擴散能力，還會削弱免疫系統的抗癌能力。
細胞層面的這種“勾結”雖令人不安，但也爲癌症治療開闢了新路。澳大利亞莫納什大學的埃裏卡·斯隆認爲：“過去十年，學界對癌症神經科學的關注度呈爆發式增長，這很可能成爲癌症治療的下一個重大突破方向。”
百年線索被喚醒，腫瘤與神經共生
腫瘤與神經之間的暗中勾連，牽涉到一條沉睡了一個多世紀的科學線索。早在十九世紀末，癌症研究者首次在腫瘤中發現了神經細胞，但當時，學界並未理解其中意義，該發現也就此被擱置。
二十世紀末，美國得克薩斯大學休斯敦健康科學中心的病理學家古斯塔沃·阿亞拉重拾這條線索，開啓相關研究。他注意到，侵襲性強的腫瘤細胞會纏繞神經，並沿着神經遷移，形成所謂“神經周圍浸潤”，而這往往意味着患者預後不良、生存率低下。而後，他在體外培養試驗中發現，將人類腫瘤細胞與小鼠神經元在培養皿中混合，兩種細胞會相互趨近，彼此刺激生長，形成“共生連接”。
可是，當時學界忙於破解癌症相關基因，阿亞拉的發現依然未獲足夠重視，但他沒有放棄，堅持推進研究。2008年，他與同事發現，在前列腺癌患者的組織樣本中，神經分佈比健康的前列腺樣本更加密集。2013年，法國國家健康與醫學研究院的克萊爾·馬尼翁團隊則更進一步，他們在實驗中證實，一旦切除或用化學物質破壞前列腺周圍神經，那麼，植入小鼠的人源前列腺腫瘤細胞就會被顯著抑制。
這些研究讓更多科學家意識到，神經絕非只是腫瘤生長的旁觀者。美國紐約州羅斯威爾公園綜合癌症中心的伊麗莎白·雷帕斯基說，相關實驗已確鑿證實，腫瘤生存需要神經的支持，如同它們需要血管和氧氣一樣。
就這樣，癌症神經科學終於成爲新興的獨立研究方向，隨着更多團隊、更多實驗的湧入，更多新發現也應運而生。
神經成癌症“共謀”，助其生長擴散
催其生長、助其擴散、削我防禦——近年來的研究不斷揭示，“倒戈”的神經完全可以成爲腫瘤生長的“共謀”與“幫兇”。
美國紐約哥倫比亞大學的蒂莫西·王團隊發現，切斷通往胃部的神經或是注射肉毒桿菌毒素阻斷神經信號傳遞，都能減緩小鼠胃部腫瘤的生長。與僅接受化療的小鼠相比，神經阻斷聯合化療的小鼠，其存活超過一個月的概率提高了20%以上。“器官和肢體的發育都依賴神經的延伸支持。如果你將腫瘤視爲‘異化的器官’，那就能理解神經主導其生長的機制。”蒂莫西·王解釋說。
類似的現象，在更多類型癌症的動物實驗中陸續被發現。乳腺癌、皮膚癌、胰腺癌等腫瘤細胞，都能誘導鄰近神經向其內部生長，進而利用神經元分泌的生長因子更好地獲取營養。這還導出了一個惡性循環：腫瘤越大，它能吸引的神經越多；而神經越多，腫瘤也就長得越大。
癌細胞的可怕之處，不僅是長大，更在於擴散到遠端器官。在此過程中，神經不僅可爲腫瘤輸送養分，還會爲它們的轉移開路。斯隆團隊曾用藥物增強小鼠的神經信號，結果發現，乳腺癌向肺部的轉移率翻番。談到這背後的機制，斯隆認爲，神經信號似乎能加速淋巴管的生長，這些管狀結構有助於組織排出液體，爲腫瘤細胞提供額外的遷移通道。
除了明目張膽地助長癌細胞增殖，神經甚至還會扮演“內應”，主動抑制人體的抗癌機制，讓癌細胞更加橫行無阻。根據雷帕斯基團隊的研究，神經信號會導致T細胞耗竭，也就是說，能讓這種免疫細胞變得精疲力盡，大大削弱其消滅腫瘤的能力。更危險的是，神經甚至還能增強另一類促進腫瘤生長的免疫細胞的活性。
人體證據漸浮現，揭示“倒戈”機制
神經的“幫兇”身份，在小鼠實驗中不斷被證實，下一步自然就是探尋在人體內是否存在相同機制。對此，各個團隊紛紛給出了肯定答案。
例如，通過分析腫瘤樣本，有研究發現，腫瘤內神經數量較多的患者，癌症致死的風險也較高，這與阿亞拉的小鼠“神經周圍浸潤”研究一致。另一方面，一項涉及超過3.5萬名脊髓損傷男性和15.8萬名健康男性的分析顯示，前者罹患前列腺癌的風險約爲後者的一半，背後的原因可能在於脊髓損傷會干擾神經信號向腫瘤傳遞。
圍繞神經抑制類藥物和癌症關係的研究，也給出了更多證據，尤其是一種常用於治療心力衰竭、焦慮和偏頭痛的藥物——β受體阻滯劑。2021年，斯隆團隊梳理了4000多名同時患有心臟病和乳腺癌的女性健康檔案，其中136人在確診癌症時正服用β受體阻滯劑“卡維地洛”。五年後，她們因癌症死亡的風險僅爲未服用該藥者的一半。
近期新公佈的一些研究結果，還揭示出神經與癌症之間更多隱祕的關聯。比如，不同腫瘤對神經系統不同分支的反應各異——交感神經能促進乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌，副交感神經則會抑制乳腺癌和胰腺癌，但會驅動胃癌、前列腺癌、頭頸癌。離奇的是，有研究發現，某些腫瘤細胞會通過基因片段的傳遞，重塑神經元的行爲，使其更趨近於支持腫瘤生長的類型。
另外，某些腫瘤細胞還可獲得“類神經元特性”。根據德國海德堡癌症研究中心的弗蘭克·溫克勒與美國斯坦福大學的米歇爾·蒙傑的研究，與健康神經元混合培養的膠質母細胞瘤（一種常見的腦腫瘤），也可響應外界刺激，引發電活動；而且電活動越強，腦腫瘤越致命。用溫克勒的話說：“腦癌通過調控電網絡，影響着患者的預後。”
最令人驚訝的是，有些癌細胞——包括部分腦腫瘤，以及擴散到腦部的皮膚癌細胞和乳腺癌細胞，還能與健康神經元形成突觸連接，以此促進自身生長。蒂莫西·王團隊在胃癌中也發現腫瘤細胞與神經之間存在突觸。而此前，突觸被普遍認爲是神經元及其輔助細胞所特有的結構。
“舊藥新用”露曙光，挑戰不容忽視
隨着基礎研究不斷向前推進，科學家們開始將目光投向臨牀應用。實際上，當癌症與神經之間的隱祕關聯被不斷“曝光”，一些傳統的神經相關藥物也被推上了癌症治療的戰場。
2020年，斯隆團隊在一項隨機對照試驗中，讓新確診乳腺癌的女性服用β受體阻滯劑“普萘洛爾”。短短一週，這些患者腫瘤細胞的侵襲性和擴散能力顯著降低，體內還出現了更多負責殺傷腫瘤的免疫細胞。斯隆據此預測，長期使用這類藥物，可能對癌症產生更顯著的影響。
雷帕斯基的試驗也取得積極進展。她讓9名皮膚癌患者接受普萘洛爾聯合免疫療法，其腫瘤的反應率幾乎是單純免疫療法的兩倍。目前，該團隊正在開展更大規模的Ⅱ期試驗，同時着手測試聯合療法對乳腺癌、食管癌及多發性骨髓瘤的療效。
溫克勒則在測試抗癲癇藥和抗關節炎藥（也具有神經調節作用），探索能否通過干擾腫瘤與神經元的突觸連接或電信號，抑制膠質母細胞瘤。此前，他和蒙傑曾在動物實驗中分別發現，這些藥物能讓腫瘤的生長速度減緩一半，或是使腫瘤的數量減少1/10。
此外，黃威廉團隊正在探索是否可通過某些鎮痛藥物，抑制腫瘤內的神經。另有一項最新研究顯示，乳腺癌和胰腺癌的常用化療藥物——白蛋白結合型紫杉醇，其部分療效可能來自其對腫瘤和神經元相互作用的破壞作用……
總體上，癌症神經科學的活躍，帶熱了大量的“舊藥新用”。儘管如此，科學家們還面臨着非科學因素對創新藥研究的巨大挑戰。斯隆指出，許多正在試驗的傳統藥物，雖然價格低廉、獲取方便、耐受性良好，但製藥公司卻不願爲此提供研究資金，因爲“這些藥物的專利已經過期，無利可圖”。
面對種種困難，科學家也在想方設法突破。溫克勒團隊正基於在小鼠研究中發現的抗癌潛力藥物，設計治療腦癌的新藥。雷帕斯基則提出了另一種吸引大型製藥公司的新思路——探索將新藥與現有藥物聯合使用。她表示，“如果聯合使用能有更好的療效，則能構成新的市場價值。”
