上海原創“分子膠水”破解“最悲傷的舞蹈”，爲亨廷頓病治療帶來曙光

亨廷頓病被稱爲“世界上最悲傷的舞蹈”——患者發病後會出現不受控制的舞蹈樣動作，認知逐漸衰退，喪失生活能力，在確診後的8-10年內走向生命終點。全球尚無藥物根治這種致命的遺傳性神經退行性疾病，傳統治療只能緩解“舞蹈”症狀，卻無法阻止神經元持續死亡。在中國，約3萬名患者籠罩在“生命倒計時”的陰影下。

復旦大學生命科學學院教授魯伯壎說：“有些人有家族病史，卻不願做基因檢測。一旦查出攜帶致病基因，就等於提前收到死亡通知，只能眼睜睜等待發病。”團隊曾收到患者家屬來信：“什麼時候能有藥？我把房子賣了捐給你們做研究行嗎？”這樣的懇切訴求，成爲魯伯壎團隊十餘年攻關路上最堅定的動力。

如今，團隊終於破解了亨廷頓病的致病“分子密碼”，研發出一種小分子“膠水”，可精準清除體內致病蛋白，不僅爲亨廷頓病的治療帶來曙光，更爲干預和治療80%“不可成藥”致病蛋白靶點導致的疾病提供了新的工具。由魯伯壎團隊領銜的“亨廷頓病的機制與靶向干預策略研究”項目，日前榮獲2024年度上海市自然科學獎一等獎。

30年霧裏看花，終摸清致病機制

上世紀90年代，科學家就已找到亨廷頓病的“元兇”——HTT基因突變產生的毒性蛋白mHTT，其含有一段異常延長的多聚谷氨醯胺鏈。但此後30年，人們始終未解：mHTT爲何會不斷積累，導致病程加速？

團隊利用自主研發的化學生物學標記追蹤技術發現，mHTT會“隱身”。同一患者細胞裏的mHTT存在多種結構狀態：一部分能被細胞自噬系統識別並清除，另一部分卻因結構扭曲“躲”過清理，繼而觸發“惡性循環”：毒性蛋白積累→激酶激活→加劇蛋白堆積，加速病情惡化。

揭開“病程加速”的謎底，爲後續干預提供了潛在靶點。然而，mHTT與正常HTT蛋白如同“雙胞胎”，僅靠多出的一條“小尾巴”，傳統藥物根本無法區分。“如果把正常蛋白也一併破壞，副作用會非常大，所以過去的治療始終治標不治本。”復旦大學生命科學學院教授丁澦解釋。

十年磨一劍，創造分子“膠水”

傳統藥物靠“堵住”致病蛋白的活性中心，總會留下漏網之魚，致病蛋白重新積聚，會繼續破壞神經元。魯伯壎決定換條思路：“細胞本身就有清除垃圾的機制，可以利用細胞的自噬系統，讓致病蛋白自己‘消失’。”但自噬系統“不分善惡”，怎樣才能讓它只瞄準致病蛋白？

2012年，魯伯壎提出大膽設想：能否設計一種定向的分子“膠水”，只把致病蛋白黏在自噬體內“打包清運”？自噬體膜上廣泛分佈着LC3蛋白，若能找到一種小分子，一頭抓住致病蛋白，另一頭攥住LC3，且不碰到正常蛋白，就能實現精準清除。然而，要找到這樣的“膠水”，無異於大海撈針。魯伯壎說：“僅靠人工篩選，根本不可能從成千上萬種化合物中找到目標。”

轉機出現在2014年，復旦大學信息科學與工程學院教授費義豔帶來一個高通量小分子芯片光學篩選系統。藉助這項技術，團隊終於從4000種化合物中鎖定四種候選分子。但起初，這些候選“膠水”幾乎對致病蛋白不起作用。這讓魯伯壎一度陷入懷疑：這條路是不是也走不通？

“我應該想到的”，談及一籌莫展的那段時光，魯伯壎仍感懊惱，“傳統藥物濃度越高效果越好，但‘膠水’要同時粘住兩個蛋白，濃度太高反而會分別結合，而不是把目標拉到一塊兒。”適度降低化合物濃度後，結果令人振奮：團隊首創的自噬綁定化合物（ATTEC）能有效降解致病蛋白。

從“治一種病”到“治一類病”

2019年，團隊成果登上《自然》併入選“年度十大論文”，國際同行評價ATTEC技術是“範式的轉變”。然而，從動物實驗到臨牀應用，仍有漫長征途。丁澦坦言，動物與人體差距巨大。例如，小鼠需攜帶比人類長兩三倍的“尾巴”纔出現輕微亨廷頓病症狀，不能充分反映病症和治療可行性；獼猴、豬等大動物模型成本高昂，且需等待它們步入中老年持續觀察療效，這要花費數年時間。

更現實的難題是資金。新藥研發面臨“3個10”困境：10億元投入、10年週期、不到10%成功率。魯伯壎透露，團隊已將相關技術許可給創新藥企，希望藉助產業力量推動臨牀試驗。

目前，團隊原創的ATTEC技術正被拓展應用至帕金森病、乙肝、肥胖等更多疾病的治療中。ATTEC技術的進一步發展，也能反哺亨廷頓病的藥物開發，也許再過幾年，基於靶向降解技術的小分子藥片能真正走上臨牀，走向市場，讓“世界上最悲傷的舞蹈”在科學指揮下緩緩落幕。