諾獎青睞的計算蛋白質設計，正在中國跑出“世界首次”

西湖大學盧培龍團隊成功從頭設計出跨膜熒光激活蛋白（tmFAP），這是世界上首個通過人工設計得到的能夠非共價結合特定小分子的跨膜蛋白，標誌着AI蛋白質設計能力取得重要突破。相關成果在國際知名學術期刊《自然》上發表，審稿人稱之爲“傑作”。

盧培龍本科畢業於中國科學技術大學，博士畢業於清華大學，師從中國科學院院士施一公。博士後階段，他在2024年諾貝爾化學獎得主、美國華盛頓大學教授戴維·貝克實驗室工作。

“讓最好的技術爲我所用，去挑戰不可能的事情”。這是盧培龍從兩位導師身上學到的最寶貴的一課。

一步一腳印，開闢新賽道

在所有人類基因組編碼的蛋白質中，超過四分之一是膜蛋白。人體的視覺、聽覺、觸覺、味覺和嗅覺等基本感官功能，都離不開膜蛋白的關鍵作用。一旦膜蛋白的功能出現異常，細胞乃至整個生命體的生理活動就容易出問題，各種疾病也隨之而來。

盧培龍對膜蛋白的研究始於博士階段。在清華大學，他師從施一公開展膜蛋白結構生物學研究，曾揭示了與阿爾茨海默症發病直接相關的人源γ分泌酶複合物的首個精細三維結構，爲理解該病的發病機理提供了重要線索。

2015年，盧培龍加入戴維·貝克的實驗室，並致力於將蛋白質設計手段應用於膜蛋白設計。當時，貝克實驗室在蛋白質設計及結構預測領域享有盛譽，但尚未涉足膜蛋白設計方面。2018年，盧培龍首次成功精確設計了多次跨膜蛋白結構，填補了這一空白，這一研究也標誌着對膜蛋白精確設計的起步。

戴維·貝克與盧培龍合影（攝於斯德哥爾摩，2024年12月9日，諾貝爾獎頒獎前一天）

2019年，盧培龍回到西湖大學，組建了自己的實驗室。次年8月，《自然》報道了他與貝克團隊合作完成的又一項重要研究，他們在世界範圍內首次實現了對跨膜孔蛋白的精確從頭設計，這讓從頭設計的跨膜蛋白有了具體的功能，即形成離子、小分子通道。

在今年2月20日被《自然》報道的最新突破中，盧培龍團隊採用深度學習方法，解決了設計跨膜區時引起的核心結構及配體結合口袋結構擾動問題，實現了小分子結合跨膜蛋白的精確設計。至此，科學家可針對任意小分子進行小分子結合跨膜蛋白的設計，且不再依賴天然蛋白骨架，爲定製化功能的跨膜蛋白從頭設計奠定了基礎。

從最初沒有功能，到實現簡單功能，再到具備更爲複雜多樣的功能，盧培龍團隊開闢了膜蛋白精確從頭設計這條新賽道，並在這條賽道上不斷取得突破。

未來將應用於基礎研究與疾病干預

如今，世界上大約一半現代藥物的靶標分子都屬於膜蛋白。在許多常見的心血管疾病、精神類疾病，以及更難治療的癌症、阿爾茨海默症等疾病中，都能夠找到與其密切相關的膜蛋白分子，增強或抑制這些膜蛋白的功能，很可能成爲治療疾病的關鍵。

因此，“從頭設計能夠結合特定配體分子的跨膜蛋白”，不僅能幫助我們深化對跨膜蛋白與小分子配體相互作用機制的認識，在疾病治療、藥物研發、生物傳感、分子檢測、合成生物等領域也具備巨大的產業應用潛力。

博士生朱璟熠（右一）、梁明福（左二）、孫科（左一）爲論文共同第一作者，研究員盧培龍（右二）爲通訊作者。

展望未來，盧培龍團隊將繼續圍繞膜蛋白設計進行研究，利用膜蛋白感知外界信號的生物學機制，設計全新的蛋白質工具，並將其應用到基礎研究與疾病干預中。“我們希望能夠推動這種技術的跨學科應用，爲生物技術領域取得更多的創新和突破。”盧培龍說。