一隻蜱蟲的叮咬，可能帶來40%的死亡風險，而人類至今沒有疫苗。

這不是恐怖片的橋段，而是真實存在的克里米亞-剛果出血熱（Crimean-Congo Hemorrhagic Fever, CCHF）——一種以高致死率聞名的急性傳染病。其元兇克里米亞-剛果出血熱病毒（CCHFV）正隨着氣候變暖和鳥類遷徙等因素悄然擴張，該病毒被世界衛生組織（WHO）列入優先研究病原體名錄，正成爲全球公共衛生的新威脅。

近期，中國科學院武漢病毒研究所研究員王曼麗團隊在《細胞研究》發表論文，揭示了克里米亞-剛果出血熱病毒的關鍵毒力因子，併爲減毒疫苗設計出新靶標，爲該病毒的防控帶來新希望。

無聲擴張：致命病毒的全球足跡與威脅

克里米亞-剛果出血熱病毒（CCHFV）並非新發現病毒，它最早於1944年在克里米亞被發現，當時定名爲克里米亞出血熱病毒。1956年，科研人員從剛果地區一名發熱患者體內分離出一種病毒，該病毒在1969年被證實與克里米亞出血熱的病原體爲同一種，因此正式更名爲“克里米亞-剛果出血熱病毒”。在我國，CCHFV最早在新疆被發現，故在國內也被稱爲新疆出血熱病毒。

該病毒絕非偏安一隅，它的“領地”極其廣闊，橫跨非洲、中東、亞洲（包括中國西北部）以及南歐和東歐的廣大地區（如巴爾幹半島、土耳其、俄羅斯南部等），其自然疫源地已覆蓋超過30個國家。

這種廣泛的分佈與其主要的傳播媒介——璃眼蜱（Hyalomma spp）的活動範圍息息相關。這些蜱蟲如同病毒的“出租車”和“儲藏庫”，既能通過叮咬將病毒傳播給動物和人，其體內還能長期攜帶病毒。

璃眼蜱，左圖爲雌性，右圖爲雄性

（圖片來源：南非國家傳染病研究所 Robert Swanepoel）

近五年來，克里米亞-剛果出血熱病毒的威脅持續存在，其流行範圍還在逐步擴張，監測發現，該病毒可隨蜱蟲通過候鳥“打飛的”遷入新的地區。由於氣候變化等因素導致璃眼蜱的棲息地向北擴展，甚至在瑞典也發現了其蹤跡。

在已知流行區，如烏干達、土耳其、伊朗、巴基斯坦、俄羅斯等國家和地區，每年仍有人類感染病例報道，其中畜牧業從業者、牲畜（如綿羊、牛、山羊）密切接觸者以及蜱蟲高暴露風險人羣尤爲易感。（參考文獻[1]）

傳播途徑及典型病程

那麼這種致命病毒是怎麼傳播的呢？主要有三種途徑：

1.蜱蟲叮咬：被攜帶病毒的璃眼蜱叮咬是最主要的感染途徑。

2.接觸感染動物：在屠宰、處理感染動物（特別是處於病毒血症期的牲畜）組織、血液或分泌物時，病毒可通過皮膚傷口或粘膜侵入人體。屠宰場工人、牧民、獸醫風險較高。

3.人際傳播：雖然效率較低，但在照顧重症患者（尤其是接觸其血液或體液）時，醫護人員和家屬存在被感染的風險。現有報告顯示，感染可能通過針刺傷、接觸血液等途徑發生，甚至存在性接觸傳播的潛在風險。

感染克里米亞-剛果出血熱病毒後，並非所有人都會發病（存在隱性感染），但一旦發病，病情往往急劇惡化，典型病程可分爲四個階段：

1.潛伏期（1-9天）：無任何臨牀症狀；

2.發熱前期（1-7天）：突發高熱（39-41℃）、頭痛、肌肉痠痛、畏光，可能伴有面部、頸部和胸部充血（發紅）、結膜充血和黃疸，此時常被誤診爲其他發熱性疾病；

3.出血期（2-3天）：患者出現嚴重的出血傾向，如皮膚瘀點（小紅點）、瘀斑（大片青紫）、鼻衄（鼻出血）、牙齦出血、嘔血、黑便（消化道出血）、血尿，甚至顱內、子宮等部位出血，死亡多發生在此階段；

4.恢復期：倖存者通常在發病後9-10天進入恢復期，症狀逐漸緩解，實驗室指標趨於正常。但恢復過程較爲漫長，並可能出現乏力、心悸、脫髮、記憶力減退等後遺症。

80多年來，疫苗與藥物研發面臨重重挑戰

克里米亞-剛果出血熱病毒作爲傳播最廣的蜱傳病毒之一，因具有高病死率、早期易誤診，且目前尚無明確特效抗病毒藥物（如利巴韋林療效尚存爭議且需早期使用）和獲批上市的人用疫苗等因素，對公共衛生安全構成了嚴重威脅。此外，由於牛、綿羊和鴕鳥等多種野生和家養動物均易感，也會影響畜牧業和農業發展。（參考文獻[2]）

然而，自1944年被發現以來，CCHFV爲何80餘年都沒有疫苗獲批使用呢？這是因爲CCHFV疫苗研發主要面臨四個挑戰：

第一，抗原選擇難。主要保護性抗原（如Gn/Gc）所在的M片段變異度最高，導致基於單一毒株的疫苗可能無法有效抵禦其他地域毒株的攻擊；

第二，保護機制不清。雖然在動物模型中，表達較爲保守的病毒核衣殼蛋白（NP）的疫苗展示出了明顯的免疫效果，但是關於該種疫苗介導的保護機制，目前研究尚不充分；

第三，疫苗平臺的選擇也可能影響保護效果，不同疫苗平臺（如DNA疫苗、mRNA疫苗、病毒載體疫苗、病毒樣顆粒VLP、滅活疫苗、減毒活疫苗）即使表達相同抗原（如NP），其誘導的免疫反應類型和保護效果也可能差異巨大（參考文獻[2]）；

第四，缺乏理想的動物模型。雖然小鼠模型被廣泛使用，但它們不能完全模擬人類的出血熱症狀，這給評價疫苗和藥物的真實效果帶來了困難。直到近年來出現了更優的動物模型，才逐漸取得突破性成果。

解碼病毒：我國科學家找出關鍵毒力因子

面臨疫苗與藥物研發的嚴峻挑戰，只有深入瞭解病原體的精細構造和功能機制，才能精準識別其致病的關鍵毒力因子，從而爲疫苗設計提供靶點。我國科學家便是在這一領域取得重要突破。

克里米亞-剛果出血熱病毒屬於布尼亞病毒綱（Bunyaviricetes）沙粒病毒目（Hareavirales），內羅病毒科（Nairoviridae），正內羅病毒屬（Orthonairovirus）。在電子顯微鏡下，可以看到克里米亞-剛果出血熱病毒呈現直徑約100納米的球形顆粒，是一個有着三層武裝的“隱祕殺手”。

克里米亞-剛果出血熱病毒

（圖片來源：參考文獻[2]）

病毒最外層是脂質膜，膜上插着由病毒編碼的糖蛋白Gn和Gc。它們像進入細胞的“鑰匙”，負責識別並結合宿主細胞受體，介導病毒入侵。中間層是核衣殼（NP），它像“腳手架”一樣保護着病毒RNA，並在病毒複製中扮演多重角色。

病毒內部有三條單股負鏈RNA基因組片段——S、M、L，它們像三條獨立的“作戰指令手冊”。這三條指令負責合成不同的功能蛋白，不同的蛋白行使着不同的功能：有些用於病毒複製，如L節段編碼的RNA聚合酶（RdRp）是病毒複製所需的“核心機器”；有些促進病毒入侵宿主細胞，如M節段編碼的Gn和Gc蛋白構成病毒包膜上的“鑰匙”；有些則可以幫助病毒逃避宿主細胞的免疫反應，如RdRp N端包含的OUT結構域可抑制宿主幹擾素的合成。

經過多年研究，CCHFV的部分蛋白功能得到了驗證，但仍有很多基因合成的蛋白功能未知。而王曼麗研究員團隊的最新研究成果則首次揭示出：CCHFV編碼的非結構糖蛋白—粘蛋白樣結構域（mucin-like domain，MLD）是病毒體內感染的關鍵毒力因子。

此前，位於M節段編碼的MLD功能成謎——它是高度糖基化的蛋白，序列在不同CCHFV毒株間差異巨大（同源性僅約22%），表明MLD編碼基因與宿主相互作用的過程中承受着強大的選擇壓力。

研究團隊構建了缺失MLD基因的CCHFV突變株（CCHFVΔMLD），實驗結果顯示：在多種人源和鼠源細胞系中，CCHFVΔMLD的複製能力與野生型病毒幾乎一致。但是，即使CCHFVΔMLD以野生型病毒百萬倍的半數致死劑量（是指通過指定感染途徑，使一定體重或年齡的某種動物半數死亡所需最小病毒量）感染小鼠，也不會導致其死亡，且小鼠存活率達到100%，這表明其毒力已大幅降低。

因此，該實驗首次證明了MLD是CCHFV在哺乳動物宿主體內引發嚴重疾病、導致宿主死亡的關鍵毒力因子，其缺失可導致病毒喪失致疾病能力，爲相關疫苗的開發提供了新的思路。（參考文獻[3]）

破局之路：靶向毒力因子的疫苗與藥物研發

MLD作爲關鍵毒力因子的發現，爲對抗CCHFV帶來了革命性的新策略，尤其體現在減毒活疫苗的設計上。團隊的此次研究也展示了CCHFVΔMLD作爲減毒活疫苗的巨大潛力——經CCHFVΔMLD單次免疫後的小鼠，16天后再用致死劑量野生株感染小鼠，小鼠存活率可達100%，且可以激發高水平中和抗體及T細胞應答反應。此外，該病毒對免疫缺陷型小鼠也沒有致病效果，這表明CCHFVΔMLD的安全性十分可靠，因此是理想的減毒活疫苗候選者。（參考文獻[3]）

除了疫苗，針對已發現的其他毒力因子（如OTU蛋白酶）和病毒複製關鍵蛋白（如RdRP）的藥物研究也在進行中，包括OUT抑制劑和經典抗病毒藥物法匹拉韋（核苷類似物）。此外，針對病毒表面糖蛋白（Gn/Gc）或內部蛋白（如NP）的單克隆抗體（mAb）也在動物模型中展現出治療潛力。（參考文獻[2]）

日常防護：阻斷病毒傳播途徑

除了研發應對CCHFV的“特效武器”，我們也可以在日常生活中切斷CCHFV感染最有效的途徑——避免蜱蟲叮咬。

具體而言，當進入林區、草地時，穿淺色長袖衣褲，紮緊褲管，身體裸露部位塗抹驅避劑。在戶外活動後，需及時仔細檢查全身是否有蜱蟲附着，特別是腋下、腹股溝、頭皮等部位。如發現蜱蟲叮咬，切勿用手直接拔除或捏碎，應用鑷子靠近皮膚夾住其頭部，垂直向上緩慢取出，並對傷口進行消毒。

另外，畜牧業者、屠宰工人等高危人羣在作業時應穿戴防護服、手套、口罩等，以減少被叮咬的風險。

結語

克里米亞-剛果出血熱病毒的擴張猶如一面鏡子，映照出氣候變化與病原體進化交織的複雜威脅。當璃眼蜱隨候鳥跨越大陸，當牲畜貿易將病毒帶向新大陸，人類需要更智慧的應對策略。

MLD毒力因子的發現找出了一把開啓減毒疫苗大門的鑰匙。隨着靶向毒力因子的精準干預策略從實驗室走向臨牀，人類有望在這場無聲的戰爭中扭轉戰局。正如研究者所言：“我們站在一個轉折點——對病毒弱點的解碼，正將恐懼轉化爲希望。”

致謝：感謝中國科學院武漢病毒研究所李劉帥博士（成果一作，其研究發現克里米亞-剛果出血熱病毒關鍵毒力因子與減毒活疫苗設計新靶標）對本文的審稿工作。

參考文獻

[1]WHO. Crimean-Congo haemorrhagic fever: WHO priority disease. 2023 update.

[2]Hawman DW, Feldmann H. Crimean-Congo haemorrhagic fever virus. Nat Rev Microbiol. 2023:463-477.

[3]Li L, et al. Mucin-like protein of CCHFV is a key virulence factor and a potent target for developing novel attenuated vaccine. Cell Res. 2025:1-4.

出品：科普中國

作者：楊辭寒（生物學博士）

監製：中國科普博覽