終結百年爭論！上海科學家領銜繪製大腦皮層“雙極地圖”，爲腦科學推開新大門
看起來紛繁複雜的事物，背後往往遵循着一條簡潔的規律，擁有2000億個神經元的人腦也不例外。近日，中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心研究員劉賜融與中外合作者一起，首次在靈長類大腦皮層中發現了兩個方向相反、貫穿始終的“分子梯度軸”，由此繪製出大腦皮層演化“雙極地圖”。
這一發現不僅終結了神經科學界關於大腦皮層如何擴張的百年爭論，更將人們對大腦的理解，從令人目眩的“碎片拼圖”升級爲簡潔優雅的“導航地圖”。4月17日凌晨，這一重磅成果在國際頂尖學術期刊《科學》上發表。
圖像展示了普通狨猴大腦皮層的側視圖，呈現了本研究所揭示的皮層組織的基本軸。兩種不同顏色的神經元羣體以對比色展示了兩個相反方向的分子梯度。
大道至簡
觸動劉賜融開展這項研究的，是一次深深的挫敗感。
過去十幾年，劉賜融一直致力於腦圖譜研究。他用超高精度磁共振成像描繪腦區，用空間轉錄組技術解析神經元的基因指紋，繪製了一幅又一幅越來越精細的大腦地圖。2024年，當劉賜融團隊在《科學》雜誌上發表小腦皮層的跨物種單細胞空間轉錄組圖譜後，他卻感到一絲迷茫。
“以前能看到100個腦區，現在有了更精細的數據，能看到200個。以前我知道大腦有十幾個功能區域，現在每個網絡下還有幾十種連接模式，神經元多達200多種。”研究越深入，越讓劉賜融覺得，“我根本理解不了大腦”。
這種在極致複雜性中迷失的感覺，促使劉賜融開始了一場哲學思考。“任何複雜的系統，背後都遵循一個簡單的規律。”爲了找到大腦皮層的組織規律，團隊選擇了一個“完美模特”——狨猴。它的大腦夠小、夠光滑，沒有人類大腦那些複雜的溝回，能讓科學家無死角地採樣。他們開發了一套全新三維重建方法，把狨猴大腦切成數以萬計的薄片，用基因表達作爲身份標籤，標記出大腦每個位置的每個細胞。
最終，他們根據這些數據，結合磁共振成像和神經示蹤數據，構建了一幅3D全腦地圖。當這幅史無前例的精細地圖呈現在眼前時，那個令劉賜融夢寐以求的“簡單規律”浮現出來。
原來，大腦皮層裏藏着兩個方向相反的“分子梯度軸”，這根軸有兩個端點，一個位於古老皮層，猶如城市裏的老城區，處理情緒記憶；另一個則位於初級感覺皮層，猶如城市中的工業區，處理感覺輸入。大腦“城市”從這兩個端點向中間擴展，在交匯處形成“創新區”，負責思考、決策、想象，這就是高級認知的“聯合皮層”。
更神奇的是，這個“雙梯度軸”並不是長大後纔有，而是出生時就畫好了藍圖。隨着生長髮育，它變得越來越精細，像是被後天經驗和基因程序共同打磨出來的“智慧地圖”。
劉賜融恍然大悟：學術界關於大腦皮層長期爭論不休的“雙重起源假說”和“錨點假說”，不過是這張“雙極地圖”的兩個側面——真理，就藏在兩者看似對立的相互作用之中。
推開一扇門
這條基本規律的發現，解決的遠不止是一個學術爭論，它在腦科學研究中推開了一扇新大門。
首先，它爲腦科學研究本身提供了一個強大的“導航系統”。過去的腦圖譜像是畫滿了分界線的行政地圖。而這次，研究團隊發現，大腦皮層的許多區域實際上是連續變化的梯度，並不是非黑即白的區塊。
劉賜融解釋，未來，醫生和工程師在進行腦機接口電極植入、神經疾病病竈定位時，不該依照“硬邊界”定位，而可依據平滑、連續的分子梯度進行精準導航，將電極植入到功能最匹配的“微腦區”。
同時，這項研究爲理解人類認知的獨特性提供了新視角。研究發現，負責靈長類最高級認知功能的默認模式網絡（DMN），恰好位於兩個分子梯度的最大交匯區——這裏的基因表達最爲複雜和特殊，像是一個爲智慧精心打造的“化學反應器”。狨猴的額極在解剖連接上尚未像人類那樣高度擴張，但其分子特徵已與DMN高度融合。這表明，靈長類大腦高級認知網絡的分子藍圖，可能早在解剖結構大規模擴張之前就已確立。
儘管狨猴的解剖結構與人類相去甚遠，但在負責處理社會性發聲（人類語言的前身）的聽覺皮層，卻與人類表現出驚人的“趨同進化”分子特徵。這爲探索人類語言起源提供了寶貴的分子線索。
基於這一發現，劉賜融計劃在未來五年，用這套方法去研究人工神經網絡。他預感，研究所揭示的“雙梯度”結構，或許正是下一代更高效、更靈活的類腦智能架構的靈感來源。
1+1+1>3
這項橫跨微觀基因、介觀細胞和宏觀網絡的研究，絕非一個課題組、一家機構能夠獨立完成。劉賜融坦言，這次成功得益於一個磨合多年、已深度融合的複合型團隊。
2022年，腦智卓越中心與多家單位合作，啓動了“狨猴全腦空間轉錄組”計劃。有三個團隊加入了這一計劃：擅長磁共振成像與空間數據分析的劉賜融課題組、擅長生物信息學的腦智中心孫怡迪課題組，以及杭州華大生命科學研究院副研究員郝世傑團隊。
在一個早期項目中，大家很快發現，相互之間存在認知鴻溝——做磁共振的不懂空間轉錄組，做測序的不懂神經成像，數據整合時的交流如同“雞同鴨講”。
“磨合期相當痛苦，也很漫長。”劉賜融說，但大家都沒有氣餒，開始相互學習——生物信息學團隊開始理解磁共振的物理原理，做磁共振的學生也學會了如何解析海量的基因數據。
深度磨合在2024年迎來了首個成果。當時，團隊成功繪製出小腦的高精度空間圖譜，登上《科學》雜誌。這爲後續攻堅複雜大腦皮層完成了一次關鍵的“實戰練兵”，最終在本次《科學》論文中得到了完美結果。
“論文中的每一幅圖，不是三個團隊各自結果的拼湊，而是從實驗設計、數據分析到結果解讀的深度融合。”劉賜融說，他們開發的三維重建與流線分析框架，將空間轉錄組數據與功能磁共振、神經示蹤等數據精準配準在同一個座標系下，“這是任何單一團隊都無法獨立完成的科研壯舉”。
此外，這項研究的成功也得益於國際合作。澳大利亞莫納什大學馬塞洛·羅薩教授團隊爲研究提供了寶貴的逆向神經示蹤數據，並將其多年的靈長類大腦研究經驗分享給中國團隊。
劉賜融說，這項研究受到神經解剖學泰斗迪帕克·潘迪亞的深遠指引。早在幾十年前，他僅靠極少量獼猴細胞構築的數據，敏銳提出了大腦皮層起源的假說。“這種從微光中洞見真理的想象力深深震撼了我，也成了探索‘雙極地圖’的初衷。”遺憾的是，潘迪亞於2020年辭世。此次中國科研團隊完善並昇華了這個50多年前的科學猜想，或許正是致以先哲的最高敬意。
