“反向疫苗”要來了！精準削弱抵抗力，讓免疫系統不再“自我攻擊”
15歲那年，佩雷·桑塔馬利亞被診斷出患有重症肌無力。這是一種自身免疫性疾病，不僅會導致肌肉極度無力，有時甚至會引發呼吸困難。“我不得不服用大量皮質類固醇藥物，整個人腫得像個氣球。”他回憶說。糟糕的是，這些藥物只能暫時壓制免疫系統的整體反應，並不能治癒疾病。隨着時間推移，他又相繼患上其他自身免疫性疾病。於是，他下定決心去追尋這些疾病的根源，“希望有一天能幫到別人。”
如今，桑塔馬利亞正不斷接近這個目標——作爲加拿大卡爾加里大學的免疫學家，他正站在新療法研發的前沿，致力於通過重塑免疫系統，讓人體終止對自身組織的破壞性攻擊。這些新療法正陸續進入臨牀試驗階段，並已初顯成效。部分患者在接受一次治療後，病情長期緩解、數年未復發。這是否意味着，自身免疫病的治療終於要迎來轉機？
原因未明的自我“摧殘”
人體對抗病原體有多道防線。病原體入侵首先會受到皮膚等物理防線的阻擋；即便突破物理防線，諸如巨噬細胞等免疫細胞，也會迅速吞噬並分解這些入侵者——這些都屬於先天免疫系統，高效卻不精密。“它們會無差別地殺死所有不像人類自身分子的壞傢伙。”美國匹茲堡大學的免疫學家丹妮拉·施瓦茨解釋道。
除此之外，人體還有一套更爲複雜的防禦機制——適應性免疫系統，由B淋巴細胞和T淋巴細胞組成，能精準識別病毒、細菌表面的抗原併發起攻擊。更重要的是，它們擁有記憶，一旦識別過某種病原體，便能在下次遭遇入侵時迅速反應，這也是疫苗能起效的關鍵。
然而，再精準強大的系統也可能出錯。有時，B細胞或T細胞會誤將人體自身細胞表面的分子識別爲“自身抗原”，將其視爲敵人並發動攻擊，從而引發自身免疫性疾病。
“適應性免疫系統的任何環節出問題，都可能導致自身免疫病。”施瓦茨舉例說，系統性紅斑狼瘡通常源於B細胞功能紊亂，使其生成攻擊自身DNA的抗體；而1型糖尿病則源於T細胞攻擊胰腺中負責製造胰島素的細胞。
至今，科學家仍不清楚自身免疫病的確切誘因。“目前普遍認爲它們是遺傳與環境因素共同作用的結果，而這些因素因人而異。”美國國立衛生研究院前研究主管弗雷德裏克·米勒指出，自身免疫病往往不是突然爆發的，而是歷經數年甚至數十年演變。它們極具破壞性，“不僅摧殘患者，也會讓整個家庭陷入絕望。”
傳統療法，如桑塔馬利亞早年服用的免疫抑制劑，雖能緩解症狀，卻代價高昂。“這些藥物會提高感染與癌症的風險，因爲它們抑制的是整個免疫系統。”米勒解釋。
理想的解決方案，是讓身體重新學會“自我寬容”：清除或重新編程那些發起錯誤攻擊的免疫細胞。經過半個世紀的努力，科學家們終於接近了這一目標。
CAR-T讓免疫系統“重啓”
CAR-T細胞療法（嵌合抗原受體T細胞療法）最初用於血液癌症治療，如今也顯示出治療紅斑狼瘡等自身免疫病的潛力。
該療法從患者體內提取T細胞，在實驗室中進行改造，使其表達特殊受體（CAR）。重新注入體內後，它就可以精準識別並清除B細胞，包括那些製造自身抗體的異常細胞。換句話說，它能讓免疫系統按下“重啓鍵”。
“CAR-T療法之所以令人振奮，在於它在某些患者身上似乎具有持久效果。”施瓦茨說，“它清除了大量異常B細胞，而這些細胞似乎再也無法重新生成。”
2022年，德國弗里德里希-亞歷山大大學的格奧爾格·謝特團隊爲5名重度紅斑狼瘡患者實施了CAR-T治療。結果顯示，所有患者的病情都得到緩解，停用了原先的免疫抑制藥物。而且，部分患者僅僅接受一次治療，之後近四年未復發。
“這是真正意義上的免疫系統重啓。”謝特說，“要重新發展出一種自身免疫病並不容易，因爲這得跨越多個免疫檢查點。這就是爲何很多患者沒有出現復發或病情加重”。
受此鼓舞，謝特團隊已啓動針對多種自身免疫病的臨牀試驗。英國倫敦大學學院正在開展針對紅斑狼瘡CAR-T的Ⅰ期臨牀試驗，以評估安全性和合適劑量。
不過，CAR-T療法也存在風險。比如，清除B細胞可能導致嚴重感染，甚至危及生命。同時，其長期後果仍未知。此外，目前其每次治療費用超過60萬美元。米勒坦言，短期內，這種療法仍將非常昂貴，不可能適用於所有患者。
教免疫系統學會“寬容”
好消息是，一些更安全、成本更低的新療法正在出現。它們的目標不是殺死免疫細胞，而是讓免疫系統重新學會耐受。
桑塔馬利亞正在開發一類名爲Navacims的新型納米藥物，能重新編程一類關鍵T細胞——濾泡輔助性T細胞。這類T細胞分佈在脾臟、扁桃體和淋巴結中，幫助B細胞產生針對病原體的抗體。然而，在多種自身免疫病（如類風溼性關節炎）中，它們會失控，促使B細胞製造針對自身抗原的抗體，引來大批白細胞攻擊身體組織。
“Navacims可以中斷這一過程。”桑塔馬利亞解釋，它能讓這些濾泡輔助性T細胞“改邪歸正”，變成抑制炎症的調節性T細胞。此後，這些調節性T細胞會增殖，形成一支抑制自身免疫炎症的細胞大軍。由於它們只會前往與自身抗原相關的炎症部位，因此療效具備靶向性，身體其他部位的免疫系統仍能正常抵禦感染和癌症。
目前，Navacims在肝臟自身免疫病、1型糖尿病、炎症性腸病、類風溼性關節炎與多發性硬化的動物模型中均已驗證有效；針對肝臟自身免疫病的Ⅰ期臨牀試驗已在進行中。
肝臟也是目前最令人興奮的自身免疫治療方向之一。它處於腸道與血液系統的關鍵交匯點，進入肝臟的血液有80%來自腸道，其中攜帶有多種來自食物和腸道細菌的抗原。此外，老化和損傷的血細胞也會在肝臟中被清除，這也使肝臟持續接觸自身抗原。
爲了避免免疫系統過度反應，肝臟在進化中成了一個“寬容”的器官。“當抗原在肝臟被識別，免疫系統會更傾向於耐受而非攻擊。”美國紐約大學的傑弗裏·哈貝爾解釋道。
抗原進入肝臟後，會被一類稱爲抗原呈遞細胞的免疫細胞捕獲並展示給T細胞。在身體其他部位，這通常會引發免疫反應，但在肝臟中，免疫系統卻會啓動生成可抑制炎症反應的調節性T細胞——這與Navacims的機制相似。
“反向疫苗”點燃治癒希望
利用這一機制，哈貝爾希望能設計出一種“反向疫苗”。與傳統疫苗教會免疫系統識別抗原並攻擊病原體不同，反向疫苗的目標是抹除免疫系統對自身抗原的錯誤記憶。
哈貝爾團隊設計的反向疫苗，是將特定自身抗原與一種名爲“N-乙酰半乳糖胺”的糖分子連接。由於這些分子類似衰老細胞殘片的標記，機體會自動將其送往肝臟清除。因此，在肝臟中的抗原呈遞細胞與調節性T細胞的共同作用下，免疫系統會對這些抗原“見怪不怪”，實現耐受。
2023年，利用這一技術，該團隊治療了類似多發性硬化症的小鼠模型——這類病例中，T細胞會攻擊包裹神經纖維的髓鞘，導致漸進性肌無力、麻木，甚至癱瘓與死亡。研究人員將髓鞘蛋白打上“標記”後注入小鼠體內，結果顯示，免疫細胞停止攻擊髓鞘，神經元功能得以修復，炎症顯著減輕，症狀逆轉。
“我們如此激動，是因爲看到了真正的治療效果，”哈貝爾說，“只需一次治療，就能讓原本完全紊亂的免疫系統恢復正常。”
此外，目前一項針對乳糜瀉（即對麩質不耐受的自身免疫病）的Ⅱ期臨牀試驗正在進行；另一項針對多發性硬化的Ⅰ期臨牀試驗已經啓動，這些研究由瑞士製藥公司Anokion SA（哈貝爾是聯合創始人）負責。
同時，德國生物科技公司BioNTech也在探索利用mRNA技術，誘導生成針對特定自身抗原的調節性T細胞，從而讓機體學會不要攻擊自己。這種思路有個顯著優勢：不需要完全理解所有致病機制。因爲自身免疫病往往源於對一個抗原的攻擊，而後逐漸波及更多目標，但只要針對其中一個抗原激活調節性T細胞，就有可能整體抑制炎症反應。
“令人振奮的是，這些療法能讓免疫系統重新學會寬容。”哈貝爾說，“它們甚至可能抑制那些由我們尚未識別、甚至永遠無法識別的抗原所引發的炎症反應”。
經過半個世紀的探索，人類或許終於接近了讓免疫系統恢復平衡的那一刻。桑塔馬利亞謹慎而樂觀地說：“未來，像我當年那樣被診斷爲重症肌無力的青少年，或許能重新過上正常生活，同時避免額外的感染或癌症風險。”雖然，相關藥物仍需在臨牀試驗中驗證安全性與療效，但他相信前景可期，“從大量動物實驗結果來看，我堅信我們已經找到了一條馴服這些疾病的道路”。
