保留鎮痛作用，顯著降低成癮性！浙大團隊新型小分子藥物登《細胞》-文化-漫步新聞-陪你看看

從唐朝《本草拾遺》中“令人心歡”和古羅馬《藥物論》中“外敷鎮痛”的經驗總結，到現代治療情感障礙和疼痛的臨牀觀察，大麻類藥物在歷史上的應用多與調節情緒、緩解疼痛相關。如何在保留其情緒調節與鎮痛作用的同時，儘可能降低其耐受、成癮、認知功能損傷等影響，是國際神經科學界和藥學界長期未解的難題。

文匯報記者近日獲悉，浙江大學醫學院教授李曉明團隊聯合藥學院教授董曉武和醫學院教授張巖團隊，在過去成功解析大麻類藥物療效機制和破解大麻“致毒密碼”的基礎上，原創設計出具有顯著鎮痛作用，又削弱其耐藥、成癮等副作用的新型小分子藥物。北京時間4月13日，相關研究以《新型安全大麻素分子的理性開發》（Rational Design of Gi-biased CB1 agonist with reduced side effects）爲題發表在國際頂尖學術期刊《細胞》上。

“我們的研究就是要從臨牀問題出發，通過基礎研究闡明疾病發病的機制，發現治療的靶點，研發有效的藥物，希望最終能解除患者的痛苦。”李曉明告訴文匯報記者。這項“十年磨一劍”的研究，爲非阿片類鎮痛藥和抗焦慮、抑鬱等情感障礙藥物的研發開闢了全新路徑。

逆向解析，發現“爭議性植物”的“治療靶點”

屠呦呦在研發青蒿素過程中，從《肘後備急方》中獲得了關鍵靈感。書中記載了治療瘧疾的方法：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。”‌這一記載促使屠呦呦反思此前採用高溫水煎法提取青蒿有效成分的做法，推測高溫可能破壞了活性物質，最終成功萃取了青蒿素。

受此啓發，李曉明大膽地設想：如果因循古籍，以大麻的藥用價值作爲切入口，是否可以逆向解析其神經作用機制，並開發新型藥物？

於是，從2015年起，李曉明團隊圍繞焦慮、抑鬱等負性情緒及其與大麻作用的關聯接力研究，逐步理清了“大麻素-大腦-情緒”的信號傳導路徑。

團隊發現了壓力和挫折等外界刺激會導致大腦內負性情緒處理中樞杏仁核活性異常；進一步發現，大麻素1型受體（CB1）表達降低是導致杏仁核活性異常，進而引起焦慮、抑鬱發生的重要原因，外源性大麻素通過激活杏仁核CB1可產生抗抑鬱等情緒調控作用。另外，團隊發現丘腦CB1可調控疼痛的閾值，是大麻中樞鎮痛的主要靶點。

AI輔助設計，全新小分子躲開副作用通路

兩種 CB1 受體複合物的結構重疊比較：一種與 Gi 蛋白結合（藍色，PDB：6n4b），另一種與 β-arrestin1 結合（粉色，PDB：8wu1）

大麻類藥物的副作用與CB1的作用機制密切相關。CB1下游存在兩條主要信號通路：其中一條路徑Gi/o信號主要負責鎮痛、抗焦慮等治療效應，另一條路徑β-arrestin信號則與藥物耐受、成癮等副作用密切相關。

2016年以來，全球科學家已逐步解析出CB1從非激活態到Gi蛋白激活態等多種構象，但介導耐受、成癮等副作用的β-arrestin信號轉導複合物結構並不清楚。2023年，李曉明團隊與張巖團隊合作，在《細胞》首次發表了CB1與β-arrestin1信號轉導複合物的三維結構，並闡明瞭其信號選擇性機制，爲開發偏向性藥物奠定了基礎。

基於前期對神經環路信號機制和受體構效關係的深入研究，李曉明團隊聯合董曉武團隊和張巖團隊，利用AI輔助，理性設計能夠“偏向”G蛋白信號通路、同時避免觸發β-arrestin通路的全新CB1小分子化合物。

研究發現，當CB1與β-arrestin偶聯時，受體結合口袋內三個芳香氨基酸殘基與傳統大麻類激動劑產生明顯空間位阻，因而必須採取“深埋構象”，導致了副作用的發生。基於此，團隊針對傳統激動劑參與空間位阻的基團進行了理性設計：引入兩種不同基團獲得新型小分子，從而改變配體與受體結合模式，使其無法進入那個通往副作用的“深埋口袋”。

爲開發更安全的藥物提供方向

傳統 CB1 激動劑與新型理性設計偏向性小分子的作用對比

細胞水平的功能實驗與結構驗證一致顯示，傳統大麻類藥物無差別地激活了Gi/o信號和β-arrestin信號兩條通路，而理性設計的小分子能夠在高效激活Gi信號的同時，選擇性削弱β-arrestin信號通路的活化——首個理性設計的CB1偏向性激動劑就此誕生。

進一步藥代動力學分析顯示，理性設計的小分子具有優異的血腦屏障透過性，在熱板測試、炎性痛、神經病理性疼痛等多種急、慢性疼痛模型中，均展現出顯著的鎮痛效應。在安全性評估中，新型藥物實現了令人振奮的突破：連續給藥7天未見明顯的耐受，條件性位置偏好實驗未發現成癮性，同時對體溫和運動能力的影響也顯著降低，成功規避了傳統大麻素類藥物的典型中樞副作用。

論文評審專家給予該成果高度評價，認爲其“數據紮實可靠，大大深化了我們對CB1受體激活與信號轉導機制的理解，爲開發更安全的非阿片類藥物提供方向”。