突破共價蛋白藥物關鍵技術，西湖大學爲下一代藥物研發開闢新路線

爲什麼很多蛋白質藥物效果好、副作用小，卻非得天天給藥？那是因爲此類分子在體內代謝快、留存時間短，而與疾病靶點結合的共價反應速度卻比較慢，只能靠不停給藥來維持療效。

研究團隊合影

近日，西湖大學生命科學學院研究員黨波波和周挺團隊構建了一套快速工程化共價蛋白藥物的高通量篩選平臺，成功解決了蛋白質藥物“代謝快”與共價反應“速度慢”這對動力學矛盾，爲下一代藥物研發開闢了新的技術路線。相關成果發表於國際頂尖學術期刊《科學》。

據瞭解，當前主流藥物各存短板。共價小分子藥物如青黴素、阿司匹林等，可與致病靶點形成不可逆結合，但因分子量小，易出現脫靶，副作用較大且難以作用於特殊靶點；常規蛋白藥物如胰島素等，識別靶點精準、安全性較高、副作用較小，卻只能與靶點短效結合，需頻繁用藥。

研發共價蛋白藥物，正是爲了融合兩者優勢。“近年來，研發兼具精準性、長效性與安全性的共價蛋白藥物，成爲生物醫藥領域重點攻關方向。”黨波波介紹，共價蛋白藥物研發長期受困於一道“時間鴻溝”：藥物與靶點發生共價反應需要一定時間，而共價蛋白藥物由於分子量較小，在體內停留時間太短，往往共價反應尚未完成，藥物便已被代謝清除——這成爲制約共價蛋白藥物發展的核心瓶頸。

快速反應共價蛋白的設計原理

爲破解這一矛盾，研究團隊創造性地融合蛋白質工程與化學生物學策略，通過精密設計蛋白藥物骨架結構，將化學反應基團固定爲有利於共價反應的姿態，使得藥物接觸致病靶點時可快速觸發共價結合。他們依託酵母表面展示技術，搭建高通量篩選系統，設置極短反應時間窗口，組織多輪“淘汰賽”，只有能夠快速完成共價反應的候選分子才能勝出，擇優保留反應速率最優的候選藥物分子。

實驗數據顯示，該策略使得蛋白藥物分子的共價結合速率提升了約100倍，即便藥物在體內停留時間很短，也能快速牢固地鎖住靶點，實現精準與長效兼得。爲驗證技術實用性，團隊開展了多項實證研究，均證明該技術體系穩定有效，安全性能良好。

“這項成果建立了一種通用的共價蛋白工程化策略，爲共價蛋白藥物研發開闢了新路徑。”黨波波表示，該策略也讓一些原本難以成藥的蛋白分子，憑藉快速鎖定靶點的特性，重新獲得了成藥的可能。