中山醫院新突破！揭示腫瘤免疫逃逸新機制，偏頭痛藥或成抑瘤新策略

腫瘤是一種系統性疾病。腫瘤細胞會通過複雜機制，躲避人體免疫系統攻擊，這一過程被稱爲 “免疫逃逸”。科學界已對腫瘤如何利用腫瘤微環境實現免疫逃逸展開了大量研究。然而，其如何利用遠隔組織或器官，在更宏觀的全身環境下完成免疫逃逸亟待研究。近日，復旦大學附屬中山醫院團隊在腫瘤神經免疫領域獲新突破，首次揭示腫瘤利用感覺神經跨器官抑制免疫應答。

10月24日，中山醫院樊嘉院士、季彤教授、周儉教授及孫雲帆教授團隊聯合上海交通大學張陳平教授，在國際頂級期刊《細胞》（Cell）在線發表研究成果，研究首次揭示免疫壓力下的腫瘤細胞，可“劫持”感覺神經遠程抑制引流淋巴結（TDLN）中的系統性抗腫瘤免疫應答，從而實現免疫逃逸。阻斷這種神經介導的腫瘤-TDLN通訊不僅顯著增強免疫治療療效，也能顯著抑制癌痛。研究不僅爲理解神經調控腫瘤演進的作用提供了宏環境尺度的新視角，也爲開發兼具抑瘤與鎮痛作用的治療新策略提供了理論依據與實驗支持。

本研究從兩個頭頸鱗狀細胞癌的臨牀隊列出發，發現腫瘤組織中感覺神經富集，且高感覺神經丰度與患者更強的術前疼痛相關。通過單細胞轉錄組、空間轉錄組等技術，發現高感覺神經丰度促進患者腫瘤組織及外周血中的抑制性免疫景觀。其中尤爲顯著的是：腫瘤相關巨噬細胞（TAM）與感覺神經在腫瘤組織中空間毗鄰。通過多種小鼠模型與患者腫瘤組織驗證，研究人員發現：腫瘤組織中受到TAM壓力的腫瘤細胞可以通過ATF4介導的SLIT2分泌激活支配腫瘤的感覺神經，併產生疼痛。

基於感覺神經元假單極的特性，研究人員推測在腫瘤組織中被激活的感覺神經可能間接影響了支配鄰近組織的感覺神經。通過神經逆行示蹤等技術進一步發現：激活支配腫瘤的感覺神經可以進一步激活支配TDLN的感覺神經。而被激活的支配TDLN的感覺神經，可通過分泌降鈣素基因相關肽將TDLN重塑爲免疫抑制狀態，從而通過減少cDC介導的CD8+ T細胞激活抑制TDLN中CCL5的產生。TDLN中減少的CCL5可促進原發腫瘤中TAM的M2樣極化，從而使腫瘤細胞逃避免疫殺傷。這也就是此前提到的“劫持”狀態。

基於一系列細胞分子層面探索，作者發現：使用國內外均已上市的偏頭痛治療藥物CGRP受體抑制劑阻斷感覺神經介導的腫瘤—TDLN通訊可以顯著增強免疫治療療效並抑制癌痛，從而實現抑瘤與鎮痛的雙重作用。

復旦大學附屬中山醫院季彤教授、樊嘉院士、周儉教授、孫雲帆教授及上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院張陳平教授爲本文通訊作者。復旦大學附屬中山醫院“卓越住院醫師”臨牀博士後張譽博士、郭毅波博士、復旦大學附屬中山醫院口腔頜面外科劉喆麒博士、上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院孫儀庭博士及楊溪主任醫師爲本文共同第一作者。中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心蒲慕明院士爲本研究提供特別支持。