突破！中國科學家揭祕染色質“記憶傳承”機制，提供腫瘤治療新策略

華東師範大學生命科學學院翁傑敏教授（左二）團隊

北京時間10月15日23時，華東師範大學翁傑敏教授團隊與中國科學院生物化學與細胞生物學研究所陳德桂研究員團隊合作，在國際頂級期刊《自然》上發表最新研究成果，首次揭示了一種在哺乳動物細胞中控制染色質分區以及近着絲粒異染色質形成、維持和穩態遺傳的新機制。

染色質如何傳承“記憶”？

真核生物的基因組由高度濃縮的異染色質和結構鬆散的常染色質組成。其中，近着絲粒異染色質作爲染色質三維結構的重要組成部分，在着絲粒形成、姐妹染色體分離、基因組穩定性維持等方面發揮着關鍵作用，被譽爲染色質穩態遺傳的“記憶中樞”。

“就像一本書不僅需要正確的文字，還需要恰當的排版一樣，”翁傑敏解釋道，“細胞不僅要保證DNA序列的正確複製，還要維持染色質高級結構的穩定遺傳。其中，組蛋白修飾在這個過程中起着至關重要的作用。”

長期以來，科學界已知組蛋白H3第9位賴氨酸的三甲基化修飾（H3K9me3）是異染色質形成和維持的關鍵標誌，但在細胞分裂過程中，這一修飾如何被精確傳承，始終是未解之謎。

面對這一科學難題，研究團隊另闢蹊徑，通過高通量篩選技術，發現了一個在細胞週期G2/M期特異性高表達的泛素連接酶G2E3。進一步研究發現，G2E3能夠在近着絲粒區域特異性催化組蛋白H3第14位賴氨酸的單泛素化修飾（H3K14ub），並以此調控異染色質的穩態遺傳。

“這項工作最令人興奮的發現是，我們不僅找到了哺乳動物中催化H3K14ub的關鍵酶G2E3，更重要的是揭示了H3K14ub通過促進SUV39H1/2的異染色質定位及其甲基轉移酶活性，進而維持H3K9me3修飾和異染色質結構的分子機制。”論文第一作者、華東師大附屬蕪湖醫院博士後工作站黃園勇博士表示。

研究顯示，G2E3作爲“先鋒因子”在有絲分裂早期即定位到近着絲粒區域，通過催化H3K14ub“標記”招募SUV39H1/2，進而促進H3K9me3修飾的建立和異染色質結合蛋白HP1的招募，形成完整的調控環路，確保異染色質結構在細胞分裂過程中的準確傳承。

令人驚喜的是，該調控機制的影響遠不止於異染色質區域。研究發現，G2E3的缺失不僅損害了近着絲粒異染色質的結構，還導致SUV39H1/2和H3K9me3在常染色質區域的異常積累，引發廣泛的轉錄抑制。

翁傑敏解釋道，這一過程可類比爲一個多步驟的工程：G2E3 如同“信號兵”，在細胞有絲分裂早期通過 H3K14ub 標記出需要沉默的染色質區域；隨後，SUV39H1/2 作爲“施工隊”，識別該標記並進一步實施 H3K9me3 修飾，從而維持異染色質結構的穩定；而 HP1 蛋白則扮演“鞏固隊”的角色，結合修飾後的區域並強化結構，確保基因沉默過程高效、穩定且不發生信息泄露。

“這一發現改變了我們對異染色質調控機制的認知，”翁傑敏強調，“G2E3介導的調控通路不僅對異染色質的維持至關重要，更是整個基因組染色質區室化的關鍵調控者。”

研究還發現，雖然酵母和哺乳動物使用了不同的泛素連接酶，但它們都通過“H3K14ub→H3K9me3”這一保守路徑實現異染色質的穩態遺傳，體現了生命演化過程中的“殊途同歸”。

極具潛力的疾病治療靶點

該研究歷時十年，經過11個月嚴格的同行評審和實驗數據補充，最終在《自然》發表。審稿人評價該工作“是一個令人興奮的研究”“解決了表觀遺傳領域的一個重要問題”“對理解染色質遺傳機制具有重要貢獻”。

這是華東師大翁傑敏教授團隊在表觀遺傳領域的又一重要突破。該研究成果不僅具有重要的理論意義，更具有潛在的臨牀應用前景。研究表明，G2E3與腫瘤發生發展密切相關，其調控的染色質穩定性機制爲理解多種疾病的發生機制提供了新視角。

“表觀遺傳調控因子是極具潛力的疾病治療靶點。”翁傑敏表示，團隊正在深入研究G2E3在腫瘤發生和發展中的具體作用機制，希望爲相關疾病的診斷和治療提供新策略。

該研究還展示了華東師大在青年人才培養方面的成效。黃園勇博士作爲共同第一作者，自2013年進入翁傑敏實驗室完成碩博學習訓練後，又繼續留在實驗室做博士後工作，期間潛心科研、勇於創新，體現了青年科研人員的優秀素養。