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撰文｜袁端端

責編 | 李珊珊

2026年2月19日，日本厚生勞動省藥事審議會作出一項歷史性建議：對兩款基於誘導多能幹細胞（iPSC）的再生醫療產品給予“附條件及期限批准”。 如果後續行政程序順利完成，它們將成爲全球首批真正邁入商業化臨牀應用的iPSC技術。

兩款產品分別是針對缺血性心肌病導致的重症心衰的ReHeart，以及中晚期帕金森病的Amchepry。按照審批結論，相關療法將在限定條件下可進入臨牀使用，並需在未來7年內通過上市後研究補充療效與安全性證據。

2月20日，日本厚生勞動大臣上野賢一郎在記者會上表示：“最快3月上旬就能正式批准”。

這一時間點距離2006年京都大學山中伸彌團隊首次成功將體細胞重編程爲IPS細胞，剛好二十年；距離山中伸彌憑藉該項技術獲得諾貝爾生理學或醫學獎，也已過去14年。

自2012年諾獎之後，iPSC技術逐漸成爲再生醫學最具象徵意義的研究方向之一。然而在過去二十年中，這一技術大多仍停留在實驗室或早期臨牀階段。儘管視網膜、神經系統等多個方向持續取得進展，真正進入常規醫療體系的應用始終有限。

在日本，諾獎加持下，該研究領域更是成了政策與產業的寵兒，幾乎成了日本的國民級研究領域。根據《細胞-幹細胞》（Cell Stem Cell）雜誌的統計，截至2025年初，全球正在進行超過60項iPSC相關的臨牀試驗，其中近三分之一在日本。

在產業界看來，這一決定具有象徵意義。北歐細胞治療集團（Nordic Cell Therapy Group）首席執行官 Carlos Villaescusa 在社交平臺上評論稱，日本的附條件批准爲iPSC衍生療法提供了重要里程碑，標誌着多能幹細胞平臺正在從概念驗證走向更結構化的臨牀實踐。

但他同時指出，長期安全性、療效持久性以及規模化生產能力仍是決定該平臺能否真正成熟的關鍵因素。

截至2026年初，日本已通過該附條件批准機制放行近10款再生醫學產品。然而，迄今尚無任何一款產品在期限屆滿後獲得最終完全批准（Full Approval）。2024年，最早獲得附條件批准的兩款產品因未能提交充分的確證性療效數據，被撤出市場。

圍繞此次審批決定，更值得關注的或許並非產品本身，而是制度與環境的作用機制：

日本爲何能夠率先推動iPSC技術進入臨牀？在臨牀證據仍處早期的情況下，這一路徑意味着承擔了多大的風險？而在諾獎光環、政策扶持與產業佈局的共同助力下，日本爲iPSC技術鋪設的“轉化土壤”，孕育的究竟是領先優勢，還是再一次試錯？

01 爲什麼日本最先獲批？

iPSC（Induced pluripotent stem cells）的本質，是通過基因重編程技術，讓已經發育定型的成熟體細胞“時光倒流”，重返類似早期胚胎階段、具有多向分化潛能的狀態。科學家希望，能夠利用這些多潛能細胞修復受損或者不健康的組織。

京都大學iPS細胞研究所（CiRA）副所長江藤浩之曾公開解釋：經過這種重編程操作後，皮膚和血液細胞能夠“像受精卵那樣變成心肌和神經等各種細胞”，從而爲受損組織和器官的再生提供了近乎無限的可能。

其操作如此簡單，理想的療效又令人驚喜，以至於幾乎所有實驗室都爭相實踐。

日本並非是唯一推進iPSC技術臨牀轉化的國家，從臨牀試驗的設計和階段性成果來看，也並非亮眼。

在帕金森病項目中，京都大學團隊共納入7名中晚期患者，通過腦內移植iPS細胞來源的多巴胺能神經前體細胞進行治療。研究的主要目標是評估安全性。隨訪結果顯示，移植細胞能夠在腦內存活併產生多巴胺信號，部分患者的運動評分出現改善。但該研究爲單臂設計，未設置隨機對照，研究作者也將相關結果界定爲“潛在療效信號”，而非確證性的臨牀獲益。

另一項針對缺血性心肌病的心肌細胞片治療，同樣基於極小樣本量的早期臨牀研究。現有數據主要集中在手術可行性、安全性以及部分心功能指標變化，尚未開展隨機對照試驗，也缺乏明確的生存或長期預後證據。

與此同時，歐美在帕金森病等領域也都在推進多能幹細胞的細胞替代治療。如，德國拜耳公司旗下的BlueRock Therapeutics，以及Aspen Neuroscience均已開展臨牀研究，但都處於Ⅰ期或Ⅰ/Ⅱ期階段，主要目標是評估安全性和初步療效。

以BlueRock開發的bemdaneprocel爲例，其Ⅰ期試驗納入12名患者，隨訪結果顯示移植細胞能夠在腦內長期存活，並觀察到一定的功能改善，但研究者同樣強調，這些結果仍屬於早期信號，需要進一步驗證。

從現有證據水平來看，日本與歐美相關研究都處於早期探索階段。日本此次能夠率先推動產品進入臨牀應用，更多地得益於其制度創新和針對再生醫療產品設立的特殊審批路徑。值得注意的是，就在本次的兩款iPSC產品獲批之前，一項耗資巨大的iPSC研發項目剛剛宣告結束。

2月3日，日本武田製藥與京都大學iPS細胞研究所（CiRA）宣佈，武田製藥與諾獎得主山中伸彌團隊長達10年、耗資數百億日元的iPS細胞聯合研發項目（T-CiRA），將在2026年春季期滿後正式終止。該項目堪稱日本製藥行業規模最大的產學研合作項目之一，但直到終止，並未產出任何可商業化的新藥。

2014年，日本在修訂《藥品醫療器械法》（PMD Act）時，針對再生醫療產品設立了一項專門的審批機制，名爲“附條件及期限承認”（Conditional and Time-limited Approval）。這一制度將細胞治療、組織工程等再生醫療技術單獨劃爲新的監管類別，併爲其設計了不同於傳統藥物的審評路徑。

按照這一機制，只要產品的安全性基本得到確認，且現有研究結果顯示具有“合理的療效可能性”，即使證據仍來自小規模、非隨機甚至單臂研究，也可以在附帶條件和限定期限的情況下先行上市。企業隨後需在規定時間內（通常爲5至7年）通過上市後研究補充確證性療效與長期安全性數據；若未能證明預期效果，相關批准可能被重新評估甚至撤銷。

2014年11月，PMDA在一份解釋性文件中表示，對iPSC相關產品的高期望和解決潛在安全風險的監管方法是該方案的關鍵。

與美國和歐洲的加速審批制度相比，日本的特殊之處在於，它專門面向再生醫療產品，並在證據不確定性仍然較高的情況下，允許其更早進入臨牀使用。在歐美，加速審批通常需要基於具有生物學合理性的替代終點，或來自相對系統的臨牀研究數據，並適用於腫瘤藥物、罕見病藥物等多種類型產品。

其設立初衷不難理解：再生醫療產品往往針對嚴重疾病、患者數量有限、個體差異較大，很難像傳統藥物那樣開展大規模隨機對照試驗。如果嚴格按照傳統證據路徑推進，許多技術可能在完成關鍵研究之前就因資金投入或時間成本過高而停滯。

除此外，一項由日本學者拿到的相關領域的諾獎，也爲這種政策環境給予了加成。“日本對iPSC技術一直有較強的自豪感，也持續推動其轉化，這與日本科學家憑藉相關研究獲得諾貝爾獎帶來的社會關注不無關係。”擁有30年的藥物監管和臨牀開發經驗的蘇嶺博士對《知識分子》這樣說道。

在他看來，很難簡單比較《再生醫療等安全性確保法》和《藥品醫療器械法》兩套路徑孰嚴孰松，但在業內普遍觀感中，前者給人的感覺相對更“松”一些。他也提醒，最先獲得批准的產品未必就是效果最好的。

02 更快的創新，還是更高的不確定性風險

和所有細胞治療類產品一樣，圍繞IPSC技術的爭論聲也十分明顯。

支持者認爲，再生醫學的特點決定了其很難開展傳統大規模隨機對照試驗。許多疾病患者數量有限、病情差異大，如果完全按照傳統藥物標準推進，技術可能因資金與時間成本過高而長期停留在實驗室階段。

批評者則擔心，一旦產品進入市場，企業和研究機構可能缺乏繼續開展嚴格試驗的動力。同時，由於細胞治療往往具有不可逆性，如果後續證據顯示療效有限或風險較高，糾正成本將遠高於藥物。

在日本藥事審議會作出建議批准決定後，《Nature》率先報道了這一進展，並指出，這兩款產品可能成爲全球首批進入臨牀應用的iPSC類產品，但其臨牀證據仍然“非常有限”。

報道提到，無論是帕金森病還是心衰項目，現有研究樣本量均爲個位數，且缺乏隨機對照設計。一些研究人員因此認爲，這類療法尚未準備好廣泛應用，當前階段更適合繼續在嚴格臨牀試驗框架內評估，而不是進入常規醫療體系。

“這是一項‘高風險的監管實驗’”美國加利福尼亞大學戴維斯分校幹細胞研究專家Paul Knoepfler對此評價稱。他認爲，雖然現有結果顯示出一定潛力，但遠不足以證明長期安全性與真實臨牀獲益，仍需要更大規模和更長期的研究加以驗證。

對此，住友製藥的發言人表示：“我們優先考慮的是謹慎積累臨牀證據，而非市場擴張。”

學界擔心的風險並非僅停留在理論層面。

過去十餘年，日本已有多款產品通過“附條件及期限承認”進入市場，包括用於重症心衰的HeartSheet、用於外周動脈疾病的Collategene，以及用於急性脊髓損傷的Stemirac。

其中，HeartSheet在上市後研究中未能證明明確的生存獲益，最終未獲完全批准並退市。而Collategene則因未能在規定期限內提交充分的確證性數據，其附條件批准隨後失效。

根據日本藥監局PMDA對HeartSheet的審查，其主要終點——心臟相關死亡率——不僅沒有顯示出與對照組之間的顯著差異，反而在治療組中更高，八年內的風險比爲1.9。因此，大量公共資金被用於了一種可能有害的治療上。

這些案例帶來的核心問題是：當證據基礎較弱時，真實世界研究是否能夠有效替代隨機對照試驗？在缺乏嚴格對照的情況下，患者選擇偏倚、治療中心差異以及疾病自然波動，都可能放大或掩蓋真實療效。一旦產品已經進入市場，再要求開展嚴格試驗，往往在倫理和執行層面都更加困難。

類似爭議在Stemirac獲批時亦曾出現。該療法基於僅13例患者、且缺乏對照的研究結果獲得附條件批准，證據水平明顯低於國際上通常要求的大規模隨機試驗標準。

在過去兩年中，《Nature》也連續刊發多篇報道與評論，討論全球範圍內細胞替代治療的進展與風險。相關社論明確提醒，再生醫學領域早期研究往往容易出現令人鼓舞的個案或小樣本結果，但這些信號並不一定能夠在更大規模人羣中得到重複。如果在證據尚不充分時過快進入市場，一旦療效未達預期，不僅可能使患者承擔額外風險，也可能削弱公衆對整個領域的信任。

與傳統藥物不同，iPS細胞具有較強的增殖能力，如果分化控制不充分，理論上存在異常增殖或腫瘤形成的風險，這也是需要長期隨訪和安全性評估的重要原因。

日本的附條件批准框架施行十年後，因部分附條件批准產品療效未達預期、商業化進展受阻，監管部門已開始收緊相關政策。2024年3月，日本發佈一項新指南，以說明如何通過上市後的研究計劃來認定細胞療法的有效性。

指南提到，藥企和監管機構應事先明確附條件批准後所開展試驗的適當性，應涉及病例數、開展試驗的地點數、參數的客觀性、病例的隨機化、評價的盲法、對照組的建立等方面。爲此，指南還提出了統計學上可推測有效性的參考基準。監管重點正在從“加速進入臨牀”，轉向“確保真實療效能夠被驗證”。

03 日本的野心

自2012年山中伸彌因iPSC技術獲得諾貝爾獎以來，日本政府持續將這一領域視爲具有戰略意義的生命科學方向。

2013年，時任日本首相安倍晉三在其經濟政策中指出，政府應牽頭推動創新醫療研發的全國性舉措，並承諾到2022年這10年間，投資1100億日元（約合7.53億美元）支持再生醫學發展。

2014年，安倍政府通過內閣府推動《健康醫療戰略推進法》出臺，並於2015年成立了專門負責協調和支持國內藥物研發項目（不僅僅是細胞療法）的日本醫學研究開發機構（AMED）。

AMED長期投入公共資金，用於支持基礎研究、臨牀轉化平臺建設以及標準化生產體系。據統計，從2015年到2020年，AMED每年提供約140億到160億日元（約合0.97億到1.11億美元）用於支持國內藥物研發，其中近一半（65億日元）用於iPSC相關項目。

其中，京都大學主導建立的iPS細胞庫，通過篩選具有特定HLA型別的供體，提前製備可用於較大人羣的標準化細胞資源，被認爲是降低製造成本、推動同種異體治療商業化的重要基礎設施。

在這一戰略佈局中，監管體系也隨之調整，專門的審批監管爲再生醫療產品提供了更順暢的轉化路徑。早在政策討論階段，《Nature Medicine》即指出，日本希望通過更靈活的審批機制，加快再生醫學從實驗室走向臨牀，並吸引企業投入相關研發。

這一政策選擇背後，既有醫療需求的考量，也與產業競爭有關。

日本經濟產業省預測，包括iPS細胞在內的再生醫療市場規模將從2020年的約1萬億日元增長至2030年的12萬億日元，並在長期內繼續擴大。圍繞這一預期，日立、發那科等製造企業已開始開發細胞自動培養設備，尼康等公司也進入細胞生產外包領域，試圖構建完整的產業鏈體系。

截至2025年，日本已批准約20至21種再生醫療產品，其中包括約17種細胞或組織工程產品以及4種基因治療產品。與傳統藥物相比，這些產品在類型上更加多樣，既包括自體細胞治療，也包括同種異體細胞和基因遞送技術。

從適應症分佈看，血液腫瘤領域產品數量最多，主要爲CAR-T細胞治療；此外，在眼科、骨科、神經系統及罕見病等領域也已有多種產品獲批。整體來看，日本已形成一個覆蓋多疾病領域的再生醫療產品體系。

從來源看，本土企業佔據主導地位，約七成產品由日本企業開發。其中，日本組織工程公司（J-TEC）是最主要的本土企業之一，其自體培養表皮（JACE）和自體培養軟骨（JACC）曾長期是日本少數獲批的細胞治療產品之一。

對於這一現象，國際上的相關評論也認爲，日本正在通過公共資金、基礎設施建設和監管加速三方面協同發力，試圖在全球再生醫學競爭中建立領先優勢。

這和日本日本製藥企業在全球創新藥市場中的競爭優勢下降的背景也有關係。

傳統藥物研發帶動產業增長的空間已逐漸收窄，在人口老齡化加速、慢性病負擔持續上升的背景下，再生醫學被視爲同時具有醫療需求與產業潛力的技術方向，也被寄望成爲推動生命科學領域實現“技術躍遷”的突破口。

在這一背景下，再生醫學不僅是一項科學技術選擇，也被賦予了產業升級與國家競爭的新期待。

不過，在這些產品中，通過“附條件及期限承認”路徑進入市場的僅佔少數，絕大多數產品仍通過常規審批獲得上市許可。截至目前，日本也沒有任何通過附條件批准進入市場的細胞治療產品最終成功轉爲完全批准。

04 一個更容易落地的市場是把雙刃劍

除了政策與產業推動外，日本醫療體系本身對細胞治療的接受度，也爲新技術更快進入臨牀提供了現實基礎。

過去十餘年間，日本逐步形成了一個相對寬鬆且分層的再生醫療應用環境。除了由藥品醫療器械綜合機構（PMDA）審批的正式上市產品外，日本2014年實施的《再生醫療等安全性確保法》，允許醫療機構在完成風險評估與備案後，在特定條件下開展部分細胞治療。根據風險等級不同，這些治療可以在醫院或專門診所提供，其中相當一部分屬於自費項目。

這一制度的初衷是爲創新醫療技術提供更靈活的臨牀轉化空間，現實結果是，再生醫療在日本社會中的存在感明顯高於許多國家。

從免疫細胞治療、間充質幹細胞治療到抗衰老或組織修復相關應用，細胞治療不僅出現在大學醫院，也逐漸進入部分專科診所和私立醫療機構。雖然其中大多數項目仍處於探索或輔助治療階段，但長期的臨牀實踐與市場存在，使得醫生、患者以及醫療機構對“細胞作爲治療手段”的概念具有較高的熟悉度和接受度。

與此相比，在美國和歐洲，絕大多數細胞治療必須在嚴格的藥品監管框架下完成完整臨牀試驗後才能進入臨牀應用，未經批准的細胞治療通常被明確限制。制度環境的差異，使日本成爲一個更容易實現臨牀落地和轉化的市場。

支付體系同樣構成重要支撐。

以目前已進入臨牀應用的CAR-T治療來看，其單次藥價通常在3000萬日元以上，但因被納入了日本醫保體系，通過統一藥價制度和高額醫療費用報銷機制，患者個人負擔通常在每月數萬至數十萬日元（1500～5000元人民幣），遠低於其他國際市場。

除CAR-T外，角膜內皮細胞移植、自體表皮細胞片等再生醫療產品也已進入醫保支付範圍。對於具有明顯臨牀價值且缺乏替代治療的技術，日本醫保體系總體上表現出較高的支付意願。

在這一背景下，即使生產流程複雜、成本較高的iPS細胞療法，一旦能夠證明明確療效，也有進入醫保的可能。對企業而言，日本不僅是監管審批較爲靈活的市場，同時也是少數具備高價細胞治療支付能力的醫療體系之一。

但這種“易落地”的環境，本身也是一把雙刃劍。

在證據仍不充分的情況下，較低的臨牀進入門檻和較強的支付能力，意味着技術不確定性的風險可能更早由患者及醫療體系承擔。一旦療效未達預期，不僅涉及患者安全問題，也可能帶來公共醫療資源的浪費，並影響社會對整個再生醫學領域的信任。

但對於剛剛獲得附條件批准的兩款iPSC產品而言，真正的評估纔剛剛開始。未來數年，它們不僅將接受臨牀療效與長期安全性的檢驗，也將在現實環境中驗證日本對再生醫療產品寬鬆制度的可行性。

在全球範圍內，再生醫學仍處於從科學突破走向臨牀應用的關鍵階段。如何在鼓勵創新與控制風險之間取得平衡，是各國監管體系面臨的共同難題。

如果療效能夠得到驗證，日本或將率先建立起一條再生醫學從實驗室走向臨牀的可行路徑；但如果不及預期，過早進入臨牀所帶來的醫療風險、資源投入以及社會預期落差，也可能對整個領域的發展產生長期影響。